Auswirkungen von Fettleibigkeit und hyper-/hypomechanischer Belastung auf die Myelom-Knochenerkrankung

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Regina Ebert; Professorin Dr. Franziska Jundt
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530200354

Knochenläsionen, Knochenbrüche und eine gestörte Knochenumbildung charakterisieren die Myelom-Knochenerkrankung (MBD), die bei Patientinnen und Patienten mit der Plasmazellerkrankung Multiples Myelom (MM) entsteht. Bei der MBD zeigen die mesenchymalen Stammzellen (MSC) aus dem Knochenmark eine Verschiebung hin zur adipogenen Differenzierung, während die osteogene Differenzierung beeinträchtigt ist. Mit ihrem erhöhten Knochenmarkfettgewebe (BMAT) ist Fettleibigkeit ein Risikofaktor für MM, da eine erhöhte adipogene Differenzierung das Tumorwachstum unterstützen und die Knochenentwicklung beeinträchtigen kann. Mechanische Belastung des Knochens induziert Mechanotransduktion in MSC und Osteoblasten, die ein Stimulus für die osteogene Differenzierung und das Knochenwachstum darstellt. In einem Mausmodell für MBD haben wir gezeigt, dass die mechanische Belastung eines MM-tragenden Knochens das Wachstum der MM-Zellen inhibiert und Knochenregeneration hervorruft. In dem vorliegenden Projekt untersuchen wir, ob Mäuse mit MM und hohem BMAT ebenfalls von mechanischer Belastung (2g Hypergravitation) profitieren und ob mechanische Entlastung, die zu einem osteoporotischen Knochenphänotyp führt, ein zusätzlicher Risikofaktor ist. Wir werden die Knochenmikroarchitektur charakterisieren, das Tumorwachstum und -größe analysieren, Serumparameter messen, unsere Ergebnisse in 2D- und 3D-Zellkulturmodellen validieren und mit Patientendaten korrelieren. Folgende Hypothesen werden überprüft: Bei fettleibigen Mäusen, die an MBD leiden, kann mechanische Belastung (a) Knochenregeneration anstoßen, (b) die Tumorlast von MM reduzieren, und (c) die transkriptionelle und epigenetische Signatur in Knochenzellen beeinflussen. Dieses binationale Projekt vereint die komplementäre Expertise von drei französischen ProjektleiterInnen (Knochen-, Mausbeladungs- und Entladungsmodelle, Stoffwechsel, Epigenetik) und zwei deutschen Projektleiterinnen (MBD/MM, mechanische Belastung, Knochenzellbiologie, Mechanotransduktion). Unsere Ergebnisse werden zum Verständnis der Progression der MBD in Knochen und Knochenmark beitragen, wenn ein metabolisch veränderter Zustand mit erhöhtem BMAT vorliegt, und klären, wie sich mechanische Über- und Entlastung auf die MBD in diesem Kontext auswirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Luciano Pirola; Dr. Maura Strigini; Professor Luca De Vico, Ph.D.