Wirkung von Succinat-Dehydrogenase-Inhibitor Fungiziden auf die Gehirnentwicklung

• Antragstellerinnen: Dr. Katharina Koch, seit 4/2024; Privatdozentin Natascia Ventura, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530204350

Succinat-Dehydrogenase-Inhibitoren (SDHi) sind Fungizide, die seit einem Jahrzehnt bei einer Vielzahl von Kulturpflanzen eingesetzt werden, um die Vermehrung von pathogenen Pilzen zu bekämpfen, die die Ernteerträge beeinträchtigen können. Die Wirkungsweise von SDHi beruht auf der Hemmung der Succinatdehydrogenase (SDH), eines mitochondrialen Enzyms, das eine entscheidende Rolle bei der Zellatmung und dem Energiestoffwechsel spielt. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass die katalytische Stelle von SDH (SDHi-Bindungsstelle) einen hohen Grad an evolutionärer Konservierung aufweist und dass SDHi SDH in den Mitochondrien mehrerer nicht-Zielarten, einschließlich des Menschen, hemmt. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass SDHi nicht spezifisch für die Pilz-SDH sind und nachteilige Auswirkungen auf nicht-Zielorganismen haben können. Trotz der Beobachtung schwerer neurologischer Defekte im Zusammenhang mit genetischen Veränderungen der SDH beim Menschen sind die Auswirkungen ihrer chemischen Inaktivierung durch SDHi auf die Gehirnentwicklung bisher kaum untersucht worden. Um diese Lücke zu schließen, sollen in diesem Projekt verschiedene in vivo- und in vitro-Modelle verwendet werden, um 1) die Spezies-spezifischen Auswirkungen der SDHi-Exposition auf die Neuroentwicklung mit biochemischen, verhaltensbiologischen und bildgebenden Ansätzen sowie an funktionellen und morphologischen Parametern zu untersuchen (in Zebrafischen, Xenopus, C. elegans, und Mäusen in vivo, sowie in der 2D-Neuronen-Zelllinie SH-SY5Y und in aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen generierten 3D gemischten Neuronen/Glia Modellen, sogenannten ‚BrainSpheres‘ in vitro); 2) die zellulären, molekularen und metabolischen Mechanismen zu charakterisieren, die durch chronische Exposition gegenüber SDHi bei verschiedenen Spezies gestört werden, indem gezielte und nicht gezielte Ansätze verwendet werden; 3) artenübergreifende Biomarker für Wirkungen zu identifizieren, die den untersuchten nicht-Zielorganismen gemeinsam sind, und um 4) auf der Grundlage von vivo- und in vitro -Studien ein für die regulatorische Toxikologie nützliches ‚Adverse Outcome Pathway‘ (AOP) Netzwerk zu entwickeln, indem zelluläre und molekulare Schlüsselereignisse identifiziert werden, die eine Exposition gegenüber SDHi während der Entwicklung mit dem Auftreten von Verhaltens-, motorischen und kognitiven Störungen verbinden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Laurent Coen; Professor Xavier Coumoul, Ph.D.; Nadia Soussi-Yanicostas, Ph.D.
• Mitverantwortlich(e): Dr. Julia Tigges
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Ellen Fritsche, bis 4/2024