Bildgebung neuronaler Aktivierung: Vergleich hämodynamischer, metabolischer und molekularer Aktivierungen mittels simultaner fPET/fMRI

• Antragstellerin: Dr. Kristina Herfert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften ; Radiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530241490

Die optogenetische funktionelle Magnetresonanztomographie (ofMRT) kombiniert eine präzise neuronale Stimulationstechnik mit fMRT als indirektes Maß neuraler Aktivierung. Dies ermöglicht eine zelltypspezifische Abbildung der gesamten hämodynamischen Antwort im Gehirn auf die Aktivierung oder Hemmung neuronaler Verschaltungen. Darüber hinaus lassen sich mit funktioneller Positronenemissionstomographie (fPET) metabolische Veränderungen mit guter zeitlicher Auflösung über eine kontinuierliche [18F]FDG-Infusion darstellen. Beide Methoden bilden den Energieverbrauch während der prä- und postsynaptischen neuronalen Signalübertragung ab, der zu einem erhöhten Bedarf an Sauerstoff und Glukose aus dem Gefäßsystem führt. Der Neurotransmitter Dopamin spielt bei vielen neurologischen Erkrankungen eine wesentliche Rolle und besitzt nachweislich vasomodulatorische Eigenschaften. Dopaminerge Neuronen der Substantia nigra pars compacta (SNc) projizieren in das dorsale Striatum und spielen eine zentrale Rolle im motorischen Verhalten. Daher wurde seine Aktivität und Konnektivität mit anderen Gehirnregionen bereits in mehreren humanen fMRT-Studien untersucht und Änderungen des BOLD-Signals wurden oft als Änderung der Dopaminfreisetzung interpretiert. Um frühe synaptische Störungen der Neurotransmitterfreisetzung bei motorischen Störungen untersuchen zu können, ist es wichtig zu verstehen, ob und wie die SNc-Feuerungsmuster die Dynamik des gesamten Gehirns beeinflussen, um Neuroimaging-Daten genau zu interpretieren. Dazu wollen wir hier simultane PET/fMRT in Kombination mit Faserphotometrie einsetzen, um den Zusammenhang zwischen neuronaler Aktivierung, metabolischem Bedarf und Dopaminkonzentrationen im extrazellulären Raum besser zu verstehen. Eine kontrollierte neuronale Aktivierung wird durch optogenetische Aktivierung von nigrostriatalen Neuronen unter Verwendung rekombinanter adeno-assoziierter viraler (AAV) Vektoren zur Überexpression des lichtempfindlichen Ionenkanals ChR2 erreicht. Um den Einfluss von Dopamin und Dopaminrezeptoren auf die hämodynamische Reaktion zu isolieren, werden abgestufte optogenetische Stimulationen, die eine Reihe von Dopaminamplituden hervorrufen, untersucht. Desweiteren sollen photometrische Messungen durchgeführt werden, um die Dopaminfreisetzung im dorsalen Striatum mit hoher zeitlicher Auflösung zu quantifizieren und so die lokale Dopaminantwort während verschiedener Stimulationsparadigmen zu messen. Danach optogenetischer SNc-Stimulation im dorsalen Striatum andere Neurotransmitter als Dopamin freigesetzt werden, werden wir einen GABA-Sensor in Kombination mit einem Dopamin-Sensor in unseren Ansatz einbeziehen. Schließlich werden wir die drei Modalitäten kombinieren, um zu verstehen, wie die Dynamik von Gehirnnetzwerken von SNc-Feuerungsmustern abhängen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen