Analyse der konzertierten Schlafinduktion durch Populationen von GABAergen Neuronen der PZ und VLPO Gehirnregionen

• Antragsteller: Professor Dr. Henrik Bringmann
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530307129

Schlaf ist ein fundamentaler physiologischer Zustand, welcher in allen Tieren vorkommt, die ein Nervensystem besitzen. Schlaf ist essentiell und Schlafstörungen sind weit verbreitet in modernen Gesellschaften und stellen ein ungelöstes medizinisches und ökonomisches Problem dar. Schlaf wird durch schlafaktive Neurone induziert. Diese Neurone aktivieren spezifisch während des Schlafs und induzieren diesen Zustand indem sie Wachseins- und Erregungszustände inhibieren. Im Gehirn der Säugetiere gibt es mehrere Populationen von schlafaktiven Neuronen. In der Parafaziellen Zone (PZ) und der Ventro-Lateralen Pre-Optischen Region (VLPO) existieren Populationen von schlafaktiven GABAergen Nervenzellen, welche wichtig für die Induktion des NREM-Schlafs sind. Beeinträchtigung der Funktion der GABAergen Neurone der PZ und der VLPO führt zu einer Reduktion von Schlaf. Es ist nicht bekannt wie verschiedene Populationen von GABAergen Neuronen koordiniert werden um einen globalen Schlaf-Zustand zu erzeugen. Eine ungelöste Herausforderung ist es auch, Mausmodelle für starken Schlafverlust zu generieren. Wir stellen hier die Hypothese auf, dass GABAerge Neuronen in der PZ und VLPO vor allem in parallelen neuronalen Schaltkreisen agieren um unterschiedliche Wachseins-assoziierte neuronale Schaltkreise zu inhibieren. Sollte diese Annahme zutreffen, dann sollte die gleichzeitige Ablation von GABAergen Neuronen in der PZ und der VLPO einen starken Schlafverlust erzeugen, welcher substantiell stärker ist als der Schlafverlust bei der Ablation von jeweils nur einer der beiden Regionen. Um diese Hypothese zu testen, werden wir GABAerge Neurone der PZ und der VLPO separat und in Kombination ablatieren oder chemogenetisch inhibieren. Dazu werden wir einen Adeno-Assoziierten Virus (AAV) Vektor verwenden, welcher entweder 1) ein Cre-abhängiges Diphteria-Toxin A (DTA) oder 2) einen Cre-abhängigen chemogenetischen Inhibitor exprimiert. Um das DTA und den chemogenetischen Inhibitor spezifisch in GABAergen Neuronen der PZ und VLP zu exprimieren, wird das AAV in die Gehirnregionen transgener Mäuse injiziert, welche Cre-Rekombinase nur in GABAergen Neuronen exprimieren. Somit wird die Ablation auf GABAerge Neurone der PZ und VLPO beschränkt sein. Wir werden dann die Menge und Qualität des Schlafs dieser Tiere mittels Elektroenzephalogramm (EEG) quantifizieren. Auch werden wir die Genexpression im zerebralen Kortex mittels RNA Sequenzierung untersuchen. Diese Experimente werden zeigen, ob die Populationen der GABAergen Neuronen in der PZ und der VLPO durch einen parallelen oder seriellen Schaltkreis agieren um Schlaf zu induzieren. Diese Ergebnisse werden somit einen wichtigen Schritt darstellen für das Verständnis wie neuronale Schlaf-Schaltkreise zusammenarbeiten, um einen globalen Schlafzustand zu erzeugen. Auch könnte die kombinierte Ablation von PZ und VLPO ein wichtiges Tiermodell darstellen, mit welchem in Zukunft die Mechanismen des Schlafs untersucht werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen