Zielgerichtete Therapie gegen onkogene mRNA-Netzwerk beim multiplen Myelom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Annamaria Brioli; Professor Dr. Florian Heidel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530321626

Trotz der in den letzten Jahrzehnten erzielten Fortschritte ist das Multiple Myelom (MM) immer noch eine unheilbare Krankheit. Das Fortbestehen bösartiger Klone nach einer zytotoxischen oder zielgerichteten Therapie ist einer der Hauptgründe. Daher sind Strategien, die spezifisch auf resistente Zellen abzielen und normale Zellen unberührt lassen, dringend erforderlich. Kürzlich hat unsere Gruppe erste Daten für die Rolle des pleiotropen Kälteschockproteins YBX1 gezeigt, welches in JAK2-mutierten myeloproliferativen Neoplasien als Spleißfaktor fungiert und - im Gegensatz dazu - in Modellen der akuten myeloischen Leukämie onkogene Transkripte stabilisiert. Beim MM wird eine Überexpression von YBX1 mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung gebracht, und neuere Daten deuten auf eine funktionelle Rolle bei der Krankheitsentwicklung hin. Die Mechanismen, durch die YBX1 bei MM wirkt, sind jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Erst kürzlich wurde ein erster pharmakologischer Wirkstoff entwickelt, der YBX1 direkt hemmt. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass die pharmakologische und genetische Hemmung von YBX1 das Zellwachstum in MM-Zelllinien beeinträchtigt, vor allem durch Induktion von Apoptose. Besonders erwähnenswert ist, dass die auf YBX1-Hemmung empfindlichsten Zelllinien diejenigen sind, die gegen herkömmliche MM-Therapeutika wie Immunmodulatoren (IMiDe) und Proteasom-Inhibitoren am resistentesten sind. Dieser Unterschied in der Empfindlichkeit lässt sich nicht vollständig durch globale Veränderungen der Genexpression in empfindlichen versus resistenten Zelllinien erklären. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es nun, die genaue Funktion des pleiotropen Proteins YBX1 beim MM aufzuklären und die mechanistischen Aspekte der pharmakologischen Modulation von YBX1 zu klären. Zunächst werden wir unsere vorläufigen Daten in primären Patientenproben sowie in in-vivo-Modellen validieren. Durch genomweite CRISPR/Cas9-Editierung und globale Proteomanalysen werden wir die funktionellen Aspekte der YBX1-Hemmung untersuchen. Außerdem wollen wir die Bindung relevanter onkogener mRNAs als mechanistische Grundlage der pharmakologischen YBX1-Hemmung beim MM bestätigen. Diese Daten werden es uns ermöglichen, funktionelle Abhängigkeiten von der YBX1-Funktion zu identifizieren. Diese Abhängigkeiten werden in vitro und in vivo, einschließlich PDX-Modellen, validiert, um mögliche kombinatorische Behandlungen für den klinischen Einsatz zu identifizieren. Die Destabilisierung onkogener mRNA-Netzwerke durch die Hemmung von YBX1 stellt einen neuartigen Mechanismus dar um diejenigen MM-Zellen zu bekämpfen, die gegen etablierte Behandlungsmethoden wie Proteasom-Inhibitoren und IMiDe resistent sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen