Molekulare Mechanismen der Nierenhypertrophie beim Diabetes mellitus

• Antragsteller: Professor Dr. Gunter Burkhard Wolf
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5305824

Eine Hypertrophie von Mesangiumzellen ist eine der frühesten Veränderungen in der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie. Wir konnten in früheren Untersuchungen zeigen, dass Medium mit hoher Glukose zum Arrest von Mesangiumzellen in der G1-Phase des Zellzyklus und zur Hypertrophie führt. Hohe Glukose induziert p27Kip1, einen Inhibitor von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK). p27Kip1 hemmt Cyclin-CDK-Komplexe und führt hierdurch zum G1-Phasearrest. Experimente unserer Arbeitsgruppe belegen, dass Mesangiumzellen von p27Kip1 -/- Tieren in der Gegenwart von hoher Glukose keine Hypertrophie und Matrixvermehrung durchführen. Weitere Vorbefunde zeigen, dass aktivierte MAP Kinasen in vitro p27Kip1 phosphorylieren können. Deshalb sollen mögliche Signaltransduktionswege der Glukose induzierten Expression von CDK-Inhibitoren untersucht werden. Weiterhin wird untersucht, ob unterschiedliche CDK-Inhibitoren (p16, p21Cip1, p27Kip1, p57Kip2) oder andere Zellzyklusproteine (Cycloin-CDK Komplexe) eine Rolle spielen. Es soll an p27Kip1 -/- Mäusen untersucht werden, ob die diabetische Nephropathie einen unterschiedlichen Verlauf im Vergleich zum Wildtyp nimmt. Schließlich soll in Zusammenarbeit mit dem Institut für Pathologie die Expression von Zellzyklusproteinen an Humannierenbiopsien von Patienten mit diabetischer Nephropathie untersucht werden. Zusammenfassend werden Ergebnisse erwartet, die helfen, die molekularen Mechanismen einer durch hohe Glukose induzierten Hypertrophie von Mesangiumzellen der Nieren zu verstehen. Solche Befunde könnten zu potentiell neuen Therapiestrategien zur Vorbeugung und Behandlung der diabetischen Nephropathoe beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen