Entwicklung von BCL-2-selektiven Degradern für Anwendungen bei hämatologischen Neoplasien

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Krönke; Dr. Christian Steinebach
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530691087

BCL-2 ist ein antiapoptotisches Protein, das bei hämatologischen Neoplasien häufig fehlreguliert ist. Venetoclax, ein von der FDA zugelassener selektiver BCL-2-Inhibitor, zeigt außergewöhnliche Wirksamkeit gegen die akute myeloische Leukämie (AML) und Lymphome, obwohl die Entstehung von Resistenzen eine Herausforderung bleibt. Modalitäten des gezielten Proteinabbaus (TPD) wie Molecular Glues (MGs) und Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), die beide durch Ausnutzung von E3-Ubiquitin-Ligasen arbeiten, sind aufkeimende Themen der Arzneimittelforschung. Die effiziente und selektive Inaktivierung von Zielproteinen kann mehrere Einschränkungen von Inhibitoren umgehen. Derzeit sind jedoch keine selektiven PROTACs für BCL-2 beschrieben. In unseren Vorarbeiten haben wir verschiedene von Venetoclax abgeleitete PROTACs entworfen, die drei unterschiedliche E3-Ubiquitin-Ligasen adressieren, von denen einige BCL-XL, aber nicht BCL-2 abbauen. Wir postulieren, dass die Unzugänglichkeit von Lysin-Resten in BCL-2 für die E3-Ligase innerhalb des ternären Komplexes für den ausbleibenden Erfolg unserer beispielhaften PROTACs verantwortlich ist. Um diese Hypothese zu beweisen, werden wir systematisch Lysin-Reste und Proteinbereiche in BCL-2 und BCL-XL untersuchen, die für die Einleitung der Ubiquitinierung essentiell sind. Unser Ziel ist es, BCL-2-selektive Protein-Schredder rational zu entwickeln, indem wir vielseitige E3-Ligasen rekrutieren und die Linker- und BCL-2-bindenden Einheiten verändern. Solche Verbindungen können Toxizitätseinschränkungen überwinden, die mit BCL-XL-Inhibitoren und -PROTACs verbunden sind. BCL-2 PROTACs werden mit einem fluoreszenzbasierten Protein-Stabilitätsassay mit hohem Durchsatz umfassend getestet, und die resultierenden Daten werden für die weitere chemische Optimierung verwendet. Biochemische Untersuchungen, einschließlich quantitativer Proteomik, wird genutzt, um die Selektivität vielversprechender Kandidaten zu bewerten. In AML-Zelllinien und Primärzellen werden die Antikrebsaktivität und die Interferenz mit dem mitochondrialen Apoptose Weg evaluiert. BCL-2-selektive PROTACs werden leistungsstarke Werkzeuge sein, um ein tieferes Verständnis der BCL-2-Funktionen zu erlangen, und können zur Entwicklung neuartiger Krebsbehandlungen führen. Im weiteren Sinne könnten unsere Studien neue chemische Ansätze aufzeigen, um die Resistenz gegen den gezielten Proteinabbau zu überwinden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark, Slowenien
• Mitverantwortliche: Dr. Marcus Hartmann; Dr. Philipp Mertins
• Kooperationspartner: Professor Anders Bach, Ph.D.; Dr. Izidor Sosic