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Projekt
Zusammenspiel der mechanischen Eigenschaften der Mikroumgebung des Gewebes, der onkogenen Signalübertragung und des Stoffwechsels bei hepatopankreatischem Krebs
Antragstellerinnen / Antragsteller
Privatdozent Dr. Nikolaus Berndt; Professorin Dr. Christine Sers
Fachliche Zuordnung
Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513752256
Onkogene Signalwege sind die wichtigsten Treiber von malignen Transformationen, Stoffwechselveränderung und Metastasierung. Während Veränderungen in intrazellulären Signalwegen von Tumorzellen, als Zeichen von onkogenen Transformation vielfach untersucht wurden, ist das Zusammenspiel zwischen Tumor und den durch den Tumor induzierten mechanischen Gewebeveränderungen nur unvollständig geklärt. In A02 werden wir molekulare Analysen von Pankreas- (PDAC) und hepatozellulärem Karzinom (HCC) auf RNA- und Proteineben mit der Bestimmung der metabolischen Funktion sowie der viskoelastischen Eigenschaften von Tumoren und ihrer Umgebung kombinieren. Das Teilprojekt A02 ist von zentraler Bedeutung für die Analyse des durch den Tumor veränderten Stoffwechsels und der Signalübertragung in Bezug auf mechanische Nischeneigenschaften. Zusammen mit A01 und A03 werden wir Organoid-Assays etablieren und für die Charakterisierung des Metabolismus und ausgewählter Signalwege nutzen, während die korrespondierende Charakterisierung der Patienten und der mechanischen Gewebeeigenschaften von den B- und C-Projekten geliefert werden. Um die molekularen Prozesse zu verstehen, die mit spezifischen viskoelastischen Eigenschaften gekoppelt sind, werden zunächst mRNA und metabolische Profile von Tumorproben analysiert, die von Patienten stammen, die vorher mit Multifrequenz-MR-Elastographie (mMRE) untersucht wurden. Es ist bekannt, dass erhöhter externer Stress und interstitieller Flüssigkeitsdruck Signale in Tumoren erzeugen, die MAPK-, YAP/TAZ- und TGFβ-Signalwege aktivieren. Um die Hypothese zu testen, dass onkogene Signalwege und Stoffwechseleigenschaften durch die mechanische Umgebung innerhalb eines Tumors beeinflusst werden (und diese auch beeinflussen), werden wir Organoide aus Patienten mit unterschiedlichen viskoelastischen Eigenschaften herstellen. Um die mechanischen Eigenschafften der Organoide zu modulieren werden wir Matrixkomponenten verändern und zusätzlich Organoide auf verschiedenen dezellularisierten extrazellulären Matrixproben von Pankreas und Leber züchten. An diesen werden wir mRNA (Einzelzell-) und CyTOF-Analysen an KRAS/MAPK-, mTOR-, Insulin- und Glucagon-Signalwegen in PDAC und HCC durchführen. Mittels molekular aufgelöster kinetischer Modelle, basierend auf Proteomdaten aus gepaarten Proben (normales Parenchym/Tumor) von Pankreas und Leber (chirurgische Proben und Organoide), werden wir weiterhin die Veränderungen im Kohlenhydrat-, Fettsäure- und Aminosäurestoffwechsel untersucht. Schlussendlich werden wir die viskoelastische Eigenschaften von Tumoren (in vivo und ex vivo) mit den korrespondierenden Organoiden vergleichen. Unser Ziel ist es durch die Kombination dieser Daten als erste funktionelle Zusammenhänge zwischen Signalwegen, Metabolismus und mechanischen Gewebeeigenschaften in Patienten zu identifizieren, die das Potenzial haben, die Diagnose zu verbessern und neue therapeutische Ansätze für Patienten mit PDAC und HCC zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
