Detailseite
Projekt
Rolle der mechanischen und metabolischen Eigenschaften von Gewebe bei der Krebsentstehung: Untersuchungen in einem translationalen Lebertumormodell
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Jing Guo; Privatdozentin Dr. Lynn Jeanette Savic
Fachliche Zuordnung
Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513752256
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Da sich HCCs überwiegend in Leberzirrhose manifestieren, werden Frühformen und kleinere Tumoren in der Bildgebung häufig übersehen. Bei inoperablem HCC gelten lokoregionäre Therapien als leitliniengerecht, sind jedoch durch inkomplette Behandlungen und Tumorrezidive in ihrer Wirksamkeit limitiert. Verschiedene Resistenzmechanismen werden derzeit untersucht. Der deregulierte Tumormetabolismus scheint durch chemische und mechanische Einflüsse maßgeblich an der Gestaltung der Tumormikroumgebung (TMU) beteiligt zu sein. Insbesondere stören ein dysfunktionales vaskuläres und lymphatisches System den Tumormetabolismus, was zu Veränderungen des interstitiellen Drucks (mechanischer Stress), der Zellplastizität (Gewebefluidität) sowie der Quantität und Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (ECM) (mechanische Heterogenität) führt. Die Primärhypothese unseres Projektes ist, dass die Veränderungen der mechanischen und metabolischen Gewebeeigenschaften einer makroskopischen Tumorbildung vorausgehen können, indem sie eine protumorigene Nische schaffen, in der sich Tumorzellen vermehren und therapieresistent werden können. Wir verwenden das orthotope VX2 Kaninchenmodell, um die Dualität von Mechanik und Stoffwechsel in Lebertumoren und ihrer Wirtsleber in vivo mit Hilfe neuartiger PET-MRT zu untersuchen. Die mechanische Interaktion zwischen Tumor und TMU wird mittels Multifrequenz-MRE (mMRE) unter Verwendung modifizierter Hardware und Sequenzen und der abnormale Tumorstoffwechsel mittels 18F-Fluordesoxyglukose (FDG)-PET nicht-invasiv charakterisiert. Da FDG-PET primär die frühen Glykolyseschritte erfasst, werden wir zusätzlich innovative MRT-Techniken einsetzen wie chemical exchange saturation transfer (CEST) zur Analyse des metabolischen Flusses (z.B. Glykogen, Glutamat, Glukose) und MR-Spektroskopie (MRS) für die Gewebeazidität. Mittels longitudinaler multiparametrischer quantitativer (q)MRT und mMRE sollen ein mechanisches und metabolisches Tumorprofil in gesunden und zirrhotischen Lebern erstellt und die durch Ablation hervorgerufenen Veränderungen analysiert werden, um Transformationsmuster zu identifizieren, die zu Resistenzmechanismen beitragen. Das translationale Kaninchentumormodell ermöglicht die Entwicklung dieses umfassenden Bildgebungsprotokolls an einem klinischen 3T-PET-MRT-Scanner und die Ablation mit klinischem Equipment. Durch die Kombination unserer mechanischen und metabolischen Bildgebungsmarker mit der Stoffwechselmodellierung (A02), der Analyse von Zellbeweglichkeit (A03), mechanischer Heterogenität (C01), Gewebefluidität (C02) und mechanischem Stress (C03) wollen wir ein besseres Verständnis für das dynamische Zusammenspiel zwischen Lebertumoren und ihrer TMU in Bezug auf Biomechanik und Stoffwechsel erlangen, um Biomarker für eine frühe Tumordiagnose und eine personalisierte Therapieplanung und Nachsorge zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
