Allosterische Regulation der PAR1 funktionellen Selektivität durch kovalent gebundene Peptidliganden und Rezeptor-Oligomerisierung (C07*)

• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421152132

Unser Projekt wird sich der Frage widmen, wie verschiedene kovalent gebundene Peptidliganden des Protease-aktivierten Rezeptors 1 (PAR1), die durch Thrombin oder aktiviertes Protein C (aPC) erzeugt werden, die Rezeptorsignalisierung über verschiedene G-Protein- oder Arrestin-Signalwege steuern. Um dies zu erreichen, werden wir (i) die Bindungsmodi von Thrombin- und aPC-generierten gebundenen Peptidliganden bestimmen, (ii) die Dynamik der Interaktion von PAR1 mit G-Proteinen und Arrestinen bestimmen, (iii) die molekularen Eigenschaften von PAR1 und Transducerproteinen, die Kopplungsspezifität verleihen, aufklären und (iv) den Bindungsmodus und die molekulare Wirkungsweise von Parmodulinen, kleinen PAR1-gerichteten Liganden, untersuchen. Wir verwenden verschiedene experimentelle und theoretische Tools, einschließlich Crosslinking mittels nicht-kanonischer Aminosäuren, Mutagenese in Verbindung mit verschiedenen PAR1 funktionellen Assays, Molekülmodellierung und MD-Simulation.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1423: Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und -Signaltransduktion
• Antragstellende Institution: Universität Leipzig
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Berend Isermann; Dr. Georg Künze