Molekularer Mechanismus der Kooperation von Nerven- und Hepatozytenwachstumsfaktor bei der Entwicklung von Neuronen und der Tubulogenese ("branching tubulogeneses") epithelialer Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Rezeptortyrosinkinasen regulieren grundlegende zelluläre Prozesse wie Proliferation, Differenzierung, Überleben und Motilität. Hierbei sorgen spezifische Signalmoleküle für eine Feinabstimmung des Rezeptorsignals. Unser Ziel war es, Signalmoleküle zu identifizieren, die die Entwicklung bestimmter neuronaler Zellen beeinflussen, wobei der Rezeptor für den Nervenwachstumsfaktor (NGF), die Tyrosinkinase TrkA, unerlässlich ist. Daneben kann ein Zusammenwirken mit dem Rezeptor für den Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF) c-Met die zelluläre Reaktion aber noch einmal modifizieren. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass c-Met, nicht jedoch TrkA, direkt an die SH2-Domänen enthaltende 5'- Inositolphosphatase SHIP bindet und über dieses Molekül in Epithelzellen Zytoskelettveränderungen hervorruft, wie sie auch an den Wachstumskegel von Neuronen eine Rolle spielen. Eine unerwartete Endeckung in neuronalen Zellen machten wir hinsichtlich des Signalmoleküls FMIP. Bei Stimulation mit verschiedenen Wachstumsfaktoren zeigte sich, dass ausgerechnet NGF zu einer besonders deutlichen Threoninphosphorylierung an diesem Signalmolekül führt. Dabei hatten wir FMIP ursprünglich als Substrat der Rezeptortyrosinkinase c-Fms isoliert und seine Rolle bei der Differenzierung von hämatopoetischen Zellen und Adipozyten charakterisiert. FMIP ist Teil des mRNA-Exportkomplexes THO, so dass hier möglicherweise eine bisher völlig unbekannte Verbindung vom NGF-Signal zum mRNA-Export existiert. Diese muss allerdings noch weiter untersucht werden. Als neuen direkten Bindungspartner von TrkA konnten wir schließlich die Tyrosinkinase c-Abl identifizieren. Abl modifiziert das TrkA-Signal, indem es die Internalisierung des aktiven Rezeptors beeinflusst. Besonders deutlich zeigt sich dieser Effekt in Zellen chronisch-myeloischer Leukämie (CML), da sie eine konstitutiv aktive Abl-Variante, das Fusionsprotein Bcr-Abl, exprimieren. Wird dessen Aktivität jedoch durch das Medikament Imatinib ausgeschaltet, das sich heutzutage als Frontline-Therpeutikum bei der Behandlung von CML etabliert hat, verstärkt dies das NGF-Signal und begünstigt so das Überleben der CML-Zellen. Dies deutet auf eine aktive Rolle des NGF/TrkA-Signals für den Verlauf leukämischer Erkrankungen hin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2000) Direct interaction of Nerve growth factor receptor, TrkA, with non-receptor tyrosine kinase, c-Abl, through the catalytic loop. FEBS letter, 469, 72-76
Koch, A., Mancini, A., Stefan, M., Niedenthal, R., Niemann, H. and Tamura, T.
- (2001) The SH2-containing inositol 5'phosphatase (SHIP)-1 binds to the multifunctional docking site of c-Met and potentiates hepatocyte-growth factor (HGF) induced branching tubulogenesis. J. Biol. Chem. 276, 3017-3023
Stefan, M., Koch, A., Mancini, A., Mohr, A., Weidner, K.-M., Niemann, H., and Tamura, T.
- (2002) The SH2-containing inositol 5-phosphatase (SHIP)-1 is implicated in the control of cell-cell junction and induces dissociation and dispersion of MDCK cells. Oncogene, 21, 1477-1484
Mancini, A., Koch, A., Wilms, R. and Tamura, T.
- (2004) The M-CSF receptor substrate and interacting protein FMIP is governed in its subcellular localization by protein kinase C-mediated phosphorylation and thereby potentiates M-CSF mediated differentiation. Oncogene, 23,6581-6589
Mancini, A., Koch, A., Whetton, A. D., and Tamura, T.
- (2005) The SH2-containing inositol 5-phosphatase (SHIP)-2 binds to c-Met directly via tyrosine residue 1356 and involves lamellipodium formation of the Hepatocyte Growth factor (HGF) stimulated MDCK cells. Oncogene, 24. 3436-3447
Koch, A., Mancini, A., El Bounkari, O. and Tamura, T.
- (2007) FMIP controls the adipocyte lineage commitment of C2C12 cells by down-modulation of C/EBPalpha. Oncogene 26,1020-1027
Mancini, A., Norrenbrock, A.-F., El Bounkari, O. Scherr, M., Eder, M., Banham, AH., Pulford, K., Lyne, Whetton, A-D and Tamura, T.
- Inhibition of Abl tyrosine kinase enhances nerve growth factor (NGF) mediated signaling in Bcr-Abl transformed cells via the alteration of signaling complex and the receptor turnover. Oncogene
Koch, A., Scherr, M., Breyer, B., Mancini, A. Kardinal, C., Battmer, K., Eder, M., and Tamura, T.
