Rekonstruktion von Transkriptionsnetzwerken unterhalb von RAF/MAPK Signaltransduktion

• Antragsteller: Professor Dr. Nils Blüthgen; Professor Dr. Michael Böttcher
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530963080

Die Signaltransduktion durch mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK) steuert eine Vielzahl von Zellfunktionen über die Induktion von Hunderten von Zielgenen. Während diese Zielprogramme bekannt sind, ist das Transkriptionsnetzwerk, das die Expression dieser Zielgene steuert, nicht verstanden. Hier schlagen wir vor, die technischen Fortschritte bei der Genom-Editierung, der Einzelzellgenomik und bei der Rekonstruktion von Computernetzwerken zu nutzen, um das Transkriptionsnetzwerk, das der MAPK nachgeschaltet ist, zu rekonstruieren. Konkret werden wir verschiedene gepoolte CRISPR-Ansätze mit gezielten Einzelzelltranskriptomen kombinieren, um Perturbations-Antwort-Karten für 50 MAPK-abhängige Transkriptionsfaktoren zu erstellen. Diese Daten werden dann als Input für einen Netzwerkrekonstruktionsansatz verwendet, der als "Response Logic" bezeichnet wird und der die Leistungsfähigkeit von „Answer Set Solvers“ nutzt, um Netzwerke zu rekonstruieren, die mit den Perturbations -Antwort-Karten übereinstimmen. Speziell entwickelte kombinatorische Perturbationen werden zur Validierung und Verfeinerung dieser Netzwerke sowie zur Identifizierung und Validierung redundanter und synergistischer Transkriptionsfaktoren verwendet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen