Die Rolle des Lebermicrobioms und immunologischer Biomarker in der Vorhersage des Ansprechens auf Immuntherapie bei hepatozellulärem Karzinom.

• Antragsteller: Dr. Marcus Zeitlhöfler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531006414

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die vierthäufigste Ursache für Krebssterblichkeit. Mehr als 50 % der Patienten benötigen eine systemische Behandlung und die Kombination des Immun-Checkpoint-Inhibitors (ICI) Atezolizumab mit Bevacizumab (Atezo+Bev) ist der neue Standard in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen HCC. Allerdings haben nur etwa 30 % der Patienten einen Überlebensvorteil. Daher besteht ein dringender Bedarf an, a) die Unterschiede in den immungenomischen Mechanismen des Ansprechens und der Resistenz gegen ICIs aufzudecken und b) Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen auf Immuntherapien vorhersagen. In der Mehrzahl der Fälle entwickelt sich das HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose, einem Zustand, der mit einer erhöhten Darmpermeabilität und Dysbiose einhergeht. Es wurde bereits über Bakterien in menschlichen Tumoren und HCC berichtet, ihre Rolle in der Tumorprogression und dem Behandlungsansprechen ist jedoch noch unklar. Das übergeordnete Ziel dieses Projektes ist es, a) das Lebermikrobiom zu charakterisieren und zu bewerten, ob es einen Einfluss auf das Ansprechen auf ICIs hat und b) die Mechanismen und Biomarker zu identifizieren, die dem Ansprechen oder der Resistenz auf Atezo+Bev bei HCC zugrunde liegen. Die spezifischen Ziele sind: 1] Die Rolle des Lebermikrobioms bei der Anti-Tumor-Immunität bei HCC und seine Auswirkungen auf das Ansprechen auf eine Immuntherapie zu verstehen. 2] Bestimmung der Mechanismen des Ansprechens und der Resistenz auf Atezo+bev bei viralen und nicht-viralen Patienten. 3] Identifizierung von ätiologieabhängigen Biomarkern, die das Ansprechen und die Resistenz auf ICI bei HCC vorhersagen. Die Gruppe von Prof. Llovet in New York, in der ich dieses Forschungsprojekt durchführen werde, ist ideal positioniert, um diese Ziele zu erreichen. Erstens sie bereits Daten vorgelegt, die darauf hindeuten, dass Mutationen im Zusammenhang mit NASH mit einem schlechten Ansprechen auf ICIs verbunden sind. Zweitens hat die Gruppe gezeigt, dass sie in der Lage ist, große Kohorten menschlicher Proben zu sammeln - de facto leitet Prof. Llovet ein internationales Konsortium, das bereits 250 mit Atezo+Bev behandelte Proben für das aktuelle Projekt gesammelt hat. Drittens verfügt die Gruppe über eine ausgewiesene Expertise in der Beschreibung von molekularen Signaturen im Hinblick auf Therapieansprechen bzw. -versagen. Wir gehen davon aus, dass wir durch ein besseres Verständnis der Prozesse, die dem Therapieansprechen und -versagen von ICIs im Allgemeinen und Atezo-Bev im Besonderen zugrunde liegen, in der Lage sein werden, Biomarker zu identifizieren, die für das klinische Management geeignet sind, und so dazu beitragen, das Feld in Richtung einer stärker personalisierten Behandlung zu bewegen. Darüber hinaus wird die Identifizierung der Mechanismen des Ansprechens bzw. der Resistenz auf Atezo+Bev Erkenntnisse für die Entwicklung neuartiger Behandlungen liefern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Josep M. Llovet