Die Rolle des Lebermicrobioms und immunologischer Biomarker in der Vorhersage des Ansprechens auf Immuntherapie bei hepatozellulärem Karzinom.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Leberkrebs ist die sechsthäufigste Krebsart und die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) macht etwa 80 % des primären Leberkrebses aus. Etwa 50 % der Patienten mit HCC benötigen im Laufe der Erkrankung eine systemische Therapie. Nachdem Sorafenib ein Jahrzehnt lang als Standardtherapie galt, zeigte eine bahnbrechende Studie, dass die Kombinationstherapie aus Atezolizumab (Atezo), einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, und Bevacizumab (Bev), einem Mittel gegen neovaskuläre Erkrankungen, im Vergleich zu Sorafenib überlegene Ergebnisse erzielt und diese Behandlungskombination als neue Standardtherapie für fortgeschrittene HCC-Fälle etabliert. Allerdings sprechen nur etwa 30 % auf diese Behandlung an, weshalb Biomarker benötigt werden, um die Patienten zu identifizieren, die auf diese Behandlungskombination ansprechen. Zu diesem Zweck haben wir die Mikroumgebung des Tumors untersucht, die aus Tumorzellen, Immunzellen und Stromazellen besteht. Da Immun-Checkpoint-Inhibitoren darauf abzielen, die Hemmung von T-Zellen durch den Tumor oder seine Mikroumgebung zu überwinden, konzentrierten wir uns in diesem Projekt in erster Linie auf die Immunzellen. Wir haben zwei unterschiedliche molekulare Subtypen identifiziert, die mit dem klinischen Nutzen von Atezo + Bev bei fortgeschrittenem HCC assoziiert sind - „immunkompetent“ und „angiogenesegesteuert“ - sowie Merkmale der primären Resistenz gegen diese Therapie beschrieben. Diese Ergebnisse bieten einen molekularen Rahmen für die Stratifizierung von Patienten auf der Grundlage ihres Ansprechens auf die Behandlung und geben Aufschluss über mögliche Strategien zur Überwindung der Resistenz gegenüber dieser Therapiekombination. In einer zweiten Studie untersuchten wir die Sicherheit und Wirksamkeit von Atezo + Bev als neoadjuvante Therapie für HCC vor Lebertransplantation, da Bedenken hinsichtlich der Transplantatsicherheit und -abstoßung bestehen. Neoadjuvant appliziertes Atezo + Bev vor Lebertransplantation zeigte eine günstige onkologische Ansprechrate bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil und ohne schwere Abstoßungsreaktionen oder Transplantatverluste nach der Transplantation. Diese vorläufigen Ergebnisse unterstützen das Potenzial des Einsatzes von Atezo + Bev in einem neoadjuvanten Setting im Hinblick auf die Überbrückung und das Downstaging sowie die Erweiterung der Transplantationsmöglichkeiten für Patienten mit HCC.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Neoadjuvant atezolizumab plus bevacizumab prior liver transplantation for hepatocellular carcinoma. JHEP Reports, 7(2), 101246.
Tabrizian, Parissa; Marino, Rebecca; Bhoori, Sherrie; Zeitlhoefler, Marcus; Mehta, Neil; Banz, Vanessa; Gruttadauria, Salvatore; Iavarone, Massimo; Mazzarelli, Chiara; Simonotti, Nicolò; Yao, Francis; Mazzaferro, Vincenzo & Llovet, Josep M.
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Single-cell RNA sequencing-derived signatures define response patterns to atezolizumab + bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology, 82(6), 1036-1049.
Cappuyns, Sarah; Piqué-Gili, Marta; Esteban-Fabró, Roger; Philips, Gino; Balaseviciute, Ugne; Pinyol, Roser; Gris-Oliver, Albert; Vandecaveye, Vincent; Abril-Fornaguera, Jordi; Montironi, Carla; Bassaganyas, Laia; Peix, Judit; Zeitlhoefler, Marcus; Mesropian, Agavni; Huguet-Pradell, Júlia; Haber, Philipp K.; Figueiredo, Igor; Ioannou, Giorgio; Gonzalez-Kozlova, Edgar ... & Llovet, Josep M.
