Untersuchung des Kinesin Motorproteins Kif21b in der Regulation von BDNF/TrkB Signalwegen und Tau Phosphorylierung in der Alzheimer´schen Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Kneussel, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531045197

Die Alzheimer`sche Erkrankung (AD) ist charakterisiert durch eine extrazelluläre Akkumulation von amyloid beta (Aß) "Plaques" und einer intrazellulären Anreicherung von neurofibrillären "Tangles", die aus hyperphosphoryliertem Tau Protein bestehen. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese geht davon aus, dass die Aß Akkumulation der Tau Hyperphosphorylierung in der Krankheitsentstehung vorausgeht. Allerdings ist unser Verständnis wie Aß zu Tau Hyperphosphorylierung führt lückenhaft und teilweise unverstanden. AD Patienten zeichnen sich durch reduzierte BDNF-Level aus und der BDNF/TrkB Signalweg reguliert Tau Phosphorylierung. Wir konnten zeigen, dass das Kinesin Motorprotein den Transport von BDNF/TrkB durch die Nervenzelle steuert und darüber hinaus das Wachstum von Mikrotubuli reguliert. Interessanterweise ist Kif21b in Alzheimer-Patienten stark erhöht. Unsere Vorarbeiten lassen vermuten, dass Amyloid 42 die Sterblichkeit von Neuronen signifikant erhöht und zeigen, dass die Tau Phosphorylierung in der Abwesenheit von Kif21b stark zunimmt. Wir stellen deshalb die Hypothese auf, dass Kif21b eine zentrale Rolle in Signalwegen spielen könnte die Aß mit Tau verknüpfen und möchten diese im Folgenden testen. Im vorgeschlagenen Projekt möchten wir verstehen ob und wie Aß den von Kif21b-vermittelten Transport und/oder die Mikrotubuli-Dynamik beeinflusst und wie Kif21b-vermittelte Regulation von BDNF/TrkB Transport die Phosphorylierung von Tau verändern könnte. Wir planen einen zellbasierten Ansatz um die Rolle von Kif21b in der von BDNF/TrkB vermittelten Tau Phosphorylierung zu untersuchen. Darüber hinaus möchten wir ein AD-Mausmodell mit einer von uns publizierten Kif21b knockout Maus kreuzen, sowie Kif21b durch einen viralen Ansatz in vivo überexprimieren um die Konsequenz dieser Änderungen im Zusammenhang der Krankheit zu untersuchen. Ein besseres Verständnis der potentiellen Rolle von Kif21b und der Dynamik von Mikrotubuli im Zusammenhang der Alzheimer`schen Erkrankung könnte zu neuen Ansätzen führen um Behandlungsstrategien gegen die Krankheit zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen