Eine duale HSF1 - HSP90 Inhibition verbessert das Therapieansprechen in gastrointestinalen Tumoren

• Antragstellerin: Privatdozentin Ramona Schulz-Heddergott, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531061262

Das stress-assoziierte Chaperon-System ist ein vielversprechender Angriffspunkt in Krebstherapien. Es stabilisiert hunderte von Onkoproteinen und tumor-fördernden Proteinen, um das maligne Überleben zu sichern. Die meisten Inhibitoren sind gegen eine Schlüsselkomponente des Chaperon-Systems gerichtet, gegen HSP90 (heat-shock protein 90). Obwohl HSP90 Inhibitoren hoch-tumorselektiv sind, konnten sie sich nicht in der Klinik durchsetzen. Ein Hauptproblem ist die ungewollte Aktivierung der Hitzeschock-Antwort (heat-shock response, HSR) unter HSP90 Hemmung, welche die eigene Effizienz der HSP90 Inhibitoren verringert. Aufgrund von neuen Ergebnissen schlagen wir vor, die ungewollte Aktivierung der HSR unter HSP90 Inhibition durch eine zeitgleiche p53 Aktivierung oder Zellzyklus Inhibition zu unterdrücken. Im Detail zeigten wir, dass wildtypisches p53 über einen p21-CDK4/6-E2F-MAPK Signalweg den Transkriptionsfaktor Heat-shock factor 1 (HSF1) reprimiert, dem Hauptaktivator der HSR. Daher wollen wir untersuchen, ob eine p53 Aktivierung oder CDK4/6 Hemmung unter HSP90 Inhibition die HSR im kolorektalem Karzinom und im Pankreaskarzinom verhindert. Dieser Ansatz beinhaltet zwei Vorteile, I) das volle Potenzial der HSP90 Inhibitoren wird ausgeschöpft und II) die zusätzliche Aktivierung des Tumorsuppressors p53 bzw. die Effekte einer Zellzyklus-Hemmung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen