Die Rolle von Lipidmediatoren bei der Aktivierung von hepatischen Sternzellen und der Entwicklung einer Fibrose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Mario Brosch; Professorin Dr. Maria Fedorova; Pallavi Subramanian, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531079344

Das Risiko der Entstehung von NAFLD wird wesentlich durch genetische Faktoren beeinflusst. In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden mehrere Gene mit Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) identifiziert, die mit NAFLD in Verbindung gebracht werden, darunter das Enzym MBOAT7 (membrane bound O-acyltransferase domain containing 7), das am Stoffwechsel von Phosphatidylinositol-Lipiden beteiligt ist. Die MBOAT7-Risikovariante rs641738T, eine Funktionsverlustmutation, wird mit der Fibroseentwicklung bei NAFLD in Verbindung gebracht. Interessanterweise wird die MBOAT7-mRNA-Expression in den Lebern fettleibiger Menschen auch ohne die MBOAT7-rs641738T-Risikovariante sowie in den Lebern fettleibiger Wildtyp-Nager unterdrückt, was darauf hindeutet, dass Fettleibigkeit den hepatischen MBOAT7-Spiegel direkt regulieren kann. Die hepatische MBOAT7-Aktivität wird also sowohl durch Fettleibigkeit als auch durch das Vorhandensein der MBOAT7 rs641738T-Risikovariante unterdrückt. Hepatozyten-spezifischer MBOAT7-Mangel bei Mäusen verschlimmert die Fibroseentwicklung, ohne die Entzündung zu beeinflussen, in einem Modell der diätetisch induzierten NAFLD. Darüber hinaus werden bioaktive Lipidmediatoren, insbesondere Lysophosphatidylinositol (LPI) und Lysophosphatidsäure (LPA), in den Lebern von Personen, die die MBOAT7 rs641738T-Risikovariante tragen, hochreguliert, diese Hochregulierung korreliert mit dem Vorhandensein einer Fibrose. Da sich die Beweise häufen, die eine durch Fettleibigkeit verursachte hepatische MBOAT7-Herabregulation mit der Entwicklung einer Leberfibrose in Verbindung bringen, die auch mit der hepatischen Anhäufung bioaktiver Lipide verbunden ist, werden wir hier die molekularen Details der Mechanismen aufklären, durch die MBOAT7 die Fibroseentwicklung bei NAFLD moduliert. Insbesondere stellen wir die Hypothese auf, dass eine MBOAT7-Downregulation - entweder genetisch oder durch Adipositas induziert - den profibrogenen Crosstalk zwischen Hepatozyten und hepatischen stellaten Zellen (HSC) über LPI und/oder LPA und deren Rezeptoren auslöst. Die Aufklärung der Mboat7/LPI/LPA-vermittelten Zell-Zell-Kommunikation bei der NAFLD-Fibrogenese könnte den Weg für neuartige therapeutische Interventionen ebnen. Die folgenden Ziele werden verfolgt: 1. Untersuchung des profibrogenen Hepatozyten-HSC-Crosstalks über den Lipidmediator LPI und seinen Rezeptor bei genetischer und NASH-Diät-induzierter MBOAT7-Downregulation. 2. Untersuchung der Bedeutung von Autotaxin (ATX) bei der Erzeugung von LPA aus LPI bei der HSC-Aktivierung und Fibroseentwicklung während der genetischen und durch Fettleibigkeit verursachten MBOAT7-Downregulation. 3. Untersuchung von LPA (abgeleitet von LPI) und seinem Rezeptor LPAR1 bei der HSC-Aktivierung und Fibroseentwicklung während einer genetischen und durch Fettleibigkeit verursachten MBOAT7-Downregulation.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen