Rolle des Plasmin-Plasminogen-Systems bei der Aktivierung von Matrix-Metalloproteinasen nach fokaler zerebraler Ischämie

• Applicant: Privatdozent Dr. Thomas Pfefferkorn
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2000 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5311092

Neben neuronalem Zellverlust kommt es bei fokaler zerebraler Ischämie auch zu einer Schädigung der mikrovaskulären Integrität mit konsekutiver Ödembildung, Extravasation und sekundärer Einblutung. Diese mikrovaskuläre Desintegration zeichnet sich durch einen Verlust von Basalmembran-Komponenten wie Laminin, Fibronektin und Kollagen Typ IV aus. Letzteres wird vor allem von den Matrix-Metalloproteinasen (MMP) 2 und 9 (Gelatinase A und B) gespalten. Laminin und Fibronektin werden Plasmin degradiert. Neben dieser direkten Degradierung ist Plasmin an der Aktivierung der oben genannten MMPs beteiligt.Bisherige Untersuchungen zeigen eine frühzeitig einsetzende (3 Stunden) und über mehrere Tage anhaltende verstärkte Plasminogen-Aktivierung in strukturell geschädigten Bereichen bei fokaler zerebraler Ischämie. Der vermutete kausale Zusammenhang zwischen Plasminogen-Aktivierung, daraus resultierender MMP-Aktivierung, konsekutiver Basalmembranschädigung und schließlich Ödembildung, Extravasation und Blutung ist bisher nicht belegt.Bei einem etablierten Tiermodell fokaler zerebraler Ischämie sollen durch Inhibierung des Plasminogen-Plasmin-Systems (Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren, alpha-2-antiplasmin) kausale Abhängigkeiten bestätigt oder widerlegt werden. Aus den gewonnenen Erkenntnissen ließen sich möglicherweise therapeutische Strategien zur Verhinderung von Ödembildung und sekundärer Einblutung beim Hirninfarkt ableiten.

• DFG Programme: Research Fellowships