Molekulare Mechanismen NFkappaB abhängiger Resistenz von Pankreaskarzinomzellen gegenüber Topoisomeraseinhibitoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bereits frühzeitige, z.B. während einer chronischen Pankreatisis auftretende, molekulare und zelluläre Prozesse (Epithelialen-Mesenchymale-Transition, Stroma-Interaktionen) im pankreatischen Gangepithel und dem umgebenden Stroma stellen initiale Schritte der Tumorgenese dar und sind auch an der Entstehung intrinsischer Therapieresistenz wesentlich beteiligt. Ein Arbeitsschwerpunkt beruhte auf der Rolle von Pankreas-Myofibroblasten (PMFs) als dem Hauptbestandteil des Tumor-Stromas in der frühen Tumorgenese des Pankreaskarzinoms – so z.B. im Verlauf einer chronischen Pankreatitis. Unter Heranziehung von Kokultursystemen aus untransformierten Pankreasgangzellen und Pankreasfibroblasten sowie anhand von hieraus generierten Tumormodellen in Mäusen konnten die an dem Geschehen der EMT beteiligten Mechanismen näher untersucht werden. Festzustellen waren hierbei v.a. spezifische Veränderungen der Pankreasgangzellen, die den Übergang von einem präneoplastischen zu einem malignen Phänotyp kennzeichnen, z.B. in Form von Chemoresistenz, erhöhter Migration und Invasion sowie der Epithelialen-Mesenchymalen- Transition (EMT). Involviert in diesem Geschehen sind zum einen epigenetische Mechanismen in Form von CpG-DNA-Hypermethylierungen, die zur Herunterregulation von STAT1 und der Caspasenexpression führen, zum anderen para- und juxtakrine Wirkungen von TGFß1 und entzündlichen Mediatoren wie NO und IL1ß. Wesentliche Bedeutung in diesem Geschehen hat das Adhäsionsmolekül L1CAM/CD171, dessen Expression bereits während inflammatorischer Prozesse im Gangepithel stark erhöht ist, und das die EMT in diesen Zellen massgeblich beeinflusst. Wesentlicher Mediator der L1CAM Induktion ist der Transkriptionsfaktor SLUG, dessen Beteiligung an der EMT bereits zuvor beobachtet wurde. Aus den bislang erhobenen Erkenntnissen haben sich bereits direkte Anwendungsmöglichkeiten ergeben, die in laufenden und geplanten Behandlungsstudien ihre klinische Erprobung erfahren (z.B. Phase III Studie „Kombinationstherapie aus Gemcitabin und Sulfasalazin“; Patent US 60/854,679 zu anti-L1 in der Tumortherapie).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007). Drug induced expression of the cellular adhesion molecule L1CAM confers antiapoptotic protection and chemoresistance in pancreatic ductal adenocarcinoma cells. Oncogene, 26: 2759-2768
Sebens Müerköster, S., Werbing, V., Sipos, B., Debus, M.A., Witt, M., Grossmann, M., Leisner, D., Kötteritzsch, J., Kappes, H., Klöppel, G., Altevogt, P., Fölsch, U.R. & Schäfer, H.
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(2008) The RGD integrin binding site in human L1-CAM is important for signaling and endocytosis into KIF16B early endosomes. Exp. Cell Research, 314: 2411-2418
Gast, D., Riedle, S., Sebens Müerköster, S., Schäfer, H., Schäfer, M., Altevogt, P.
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(2008). Role of myofibroblasts on innate chemoresistance in pancreatic carcinoma – epigenetic down-regulation of caspases. Int. J. Cancer, 123: 1751-1760
Sebens Müerköster, S., Werbing, V., Koch, D., Sipos, B., Ammerpohl, O., Kalthoff, H., Tsao, M-S., Fölsch, U.R., Schäfer, H.
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(2009). Alpha5 integrin is crucial for L1CAM-mediated chemoresistance in pancreatic adenocarcinoma. Int. J. Oncol., 34: 243-253
Sebens Müerköster, S., Kötteritzsch, J., Geismann, C., Gast, D., Kruse, M-L., Altevogt, P., Fölsch, U.R. & Schäfer, H.
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(2009). Upregulation of L1CAM in pancreatic duct cells is TGF-ß1 and Slug dependent - role in malignant transformation of pancreatic cancer. Cancer Res., 69: 4517-4526
Geismann C, Morschek M, Koch, D, Bergmann F, Ungefroren H, Arlt A, Tsao MS, Bachem M, Altevogt P, Sipos B, Fölsch UR, Schäfer H, Sebens S
