Influence of mismatch repair status on the cytotoxicity and mechanism of action of 5-Fluorouracil in colon carcinoma cells

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Hanski
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 53121559

• Erstellungsjahr: 2010

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die zentralen Fragen des Projektes wurden beantwortet indem gezeigt wurde, dass die langfristige Antwort auf 5FU-Behandlung von dem Ausmaß des nichtapoptotischen Zelltodes abhängt und weder von dem MMR-Status noch von dem p53-Status abhängig ist. Für den nichtapoptotischen Zelltod in vitro wurde manchmal der unpräzise Terminus „Nekrose in vitro" verwendet, der hier vermieden wurde. Aus den Daten kann die Hypothese abgeleitet werden, dass auch in vivo die Nekrose und nicht die frühe Apoptose die entscheidende, p53- und MMR-unabhängige Antwort auf 5FU-Behandlung sein könnte. Durch Anwendung von sehr stringent definierten Zellmodellen konnte zur Klärung einer langen Kontroverse beigetragen werden. Die Daten sprechen gegen die Anwendbarkeit des MMR-Status als Parameter für die Prädiktion der Antwort auf 5FU Therapie. Dagegen erscheint die Bestimmung der Proliferationsrate, z.B. durch die Bestimmung der Häufigkeit der Ki-67 Färbung in den Tumorzellen, als prädiktiver Parameter vielverprechend. Dafür sprechen auch neuere Veröffentlichungen zur Prädiktion der Antwort auf 5FU in Brust (7) und Kolontumoren (8).

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Neue Funktion des mismatch-Reparatursystems: Reguiation des tetraploiden Gl Arrestes bestimmt die Zellantwort auf DNA- Doppelstrangbrüche Z Gastroenterol 2007; 45: P018
  Stehr, J.; Hanski, M. L.; Bhonde, M.; Yokoyama, K,; Fechner, H.; Zeitz, M.; Hanski, C.
  
• Effects of MMR status on colon carcinoma cell survival after 5-FU treatment in vitro and in vivo. EJC Supplements 2008; 6(12); 38
  Choudhary, M.L. Hanski, M. Bhonde, M. Zeitz, C. Hanski
  
• Growth speed plays a greater role than MMR status in determining the long-term survival of colon carcinoma cells treated with 5-FU. Z Gastroenterol 2009; 47: P356
  Choudhary, B; Hanski, ML; Zeitz, M; Hanski, C
  
• Mismatch repair system decreases cell survival by stabilizing the tetraploid GI arrest in response to SN-38. IntJ Cancer. 2010;126:2813-25
  Bhonde, M. R., Hanski, M. L., Stehr, J., Jebautzke, B., Peiro-Jordan, R., Fechner, H., Yokoyama, K, K., Lin, W. C , Zeitz, M. M., and Hanski, C.