Beteiligung von Heparan Sulfat und dem Proteoglykan Syndecan-1 in der Eisenhomöostase in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen und daraus abgeleiteten Hepatozyten

• Antragstellerin: Dr. Charlotte Rossdam
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2023 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531278139

In dem hier vorgeschlagenen Projekt planen wir die Beteiligung von Glykanstrukturen, die sich gewöhnlich an der Zelloberfläche befinden, an der zellulären Eisenhomöostase zu untersuchen. Die Aufrechterhaltung der Eisenhomöostase wird von verschiedenen Signaltransduktionsprozessen streng reguliert, wobei eine Fehlsteuerung dieser Regulation viele verschiedene schwerwiegende Erkrankungen, wie z.B. Anämien, Neurodegenerative Defekte, Herzerkrankungen oder Krebs mit sich bringen kann. Das Peptidhormon Hepcidin, das in der Leber gebildet wird, dient hierbei als ein wichtiger Hauptregler der Eisenhomöostase. Die Expression von Hepcidin in der Leber wird wiederum von Heparan Sulfat kontrolliert und reguliert. Das Glykan Heparan Sulfat befindet sich in der Regel auf bestimmten Trägerproteinen, wie z.B. dem Protein Syndecan-1. In dem hier vorliegenden Projekt wollen wir nun die Beteiligung von Syndecan-1 als Hauptregler der Hepcidin Expression in Stammzell-abgeleiteten Hepatozyten untersuchen. Hierzu werden wir einen Syndecan-1-Knockout in induzierten pluripotenten Stammzellen generieren, diese Zellen zu Hepatozyten differenzieren und die Hepcidin Expression analysieren. Zusätzlich werden wir die Auswirkungen der natürlichen Variationen der Zusammensetzung von Heparan Sulfat in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen und abgeleiteter Derivate untersuchen. Die Struktur von Heparan Sulfat ist stark konserviert und besteht aus zwei sich wiederholenden sulfatierten Disaccharid-Einheiten, die sich aber individuell und selbst in verschiedenen Organen und Geweben in Länge und Sulfatierungsgrad stark unterscheiden können. Diese natürlichen Variationen können möglicherweise zu einer vermehrten oder reduzierten Anfälligkeit für bestimmte eisenbedingte Erkrankungen führen. Die aus diesem vorgeschlagenen Projekt hervorgehenden Erkenntnisse können zum allgemeinen Verständnis der Beteiligung von Heperan Sulfat und Syndecan-1 als Hepcidin Regulatoren beitragen, in der Hoffnung somit neue potenzielle therapeutische Zielmoleküle, die zur Bekämpfung eisenbedingter Krankheiten verwendet werden können, zu finden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Privatdozent Philip Gordts, Ph.D.