Die Rolle von Lipidtropfen in der antiviralen angeborenen Immunabwehr

• Antragstellerin: Dr. Gabrielle Vieyres, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531424650

Das Interferonsystem ist ein wichtiger Bestandteil der angeboren Immunantwort und kann den Verlauf von Infektionen maßgeblich beeinflussen. Es besteht aus zwei Signalkaskaden, (i) der Interferonproduktion, welche bei Erkennung eindringender Pathogene induziert wird und (ii) der Interferonantwort, die durch die Bindung von Interferon an spezifische Zelloberflächenrezeptoren vermittelt wird. Dabei löst die Interferonantwort sowohl in den interferonsekretierenden als auch in den benachbarten Zellen den Übergang in einen antiviralen Verteidigungszustand aus. Die Signalmoleküle beider Kaskaden sind breit auf unterschiedlichste Zellorganelle und -strukturen verteilt und neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass auch Lipidtropfen eine bisher weit unterschätzen Beitrag zur angeboren Immunantwort leisten. Im Kontext bakterieller Infektionen wurde unter anderem die Anpassung der Proteinzusammensetzung in der Lipidtropfenproteinhülle beobachtet, die nach Detektion eindringender Bakterien viele antibakterielle Effektorproteine enthielt. Zudem führen virale Infektionen häufig zur Anreichung von Lipidtropfen, wobei deren Anzahl mit der Effizienz von Interferoninduktion und -antwort korreliert. Neben ihrer zentralen Rolle als zellulärer Hauptenergiespeicher und metabolischer Knotenpunkt sind Lipidtropfen hochdynamisch und stehen im Austausch mit anderen Organellen. Somit bieten sie eine attraktive Angriffsfläche für Viren, die sie während der Replikation kapern, könnten aber auch dazu beitragen die Immunantwort des Wirtes gegen die Infektion zu stärken oder zu regulieren. Wir vermuten daher, dass sich diese strategisch relevanten Organelle zu Ankern für Immunfaktoren oder Effektorproteine entwickelt haben könnten. Um die spezifische Funktion von Lipidtropfen innerhalb des Interferonsystems besser zu verstehen, werden wir komplementäre bioinformatische und experimentelle Ansätze verfolgen. Durch Metaanalyse publizierter Datensätze identifizierten wir bereits einige Proteine, darunter bekannte antivirale Effektoren, die sowohl mit der Lipidtropfenbiologie als auch der angeborenen Immunantwort assoziiert sind. Außerdem möchten wir durch Kombination von Proteomik- und Lipidomikanalysen Veränderungen in der Protein- bzw. Lipidzusammensetzung der Proteinhülle oder des Lipidkerns während der Signaltransduktion charakterisieren. Diese Datensätze werden wir anschließend integrieren und spezifische Proteine oder Signalwege auswählen, um die Relevanz der Lipidtropfenassoziation sowie deren Rolle im Interferonsystem zu bestimmen. Dieses Projekt wird Licht auf die Regulation der angeborenen Immunantwort werfen und Restriktionsmechanismen, die virale Interaktionen mit dem Lipidmetabolismus des Wirts limitieren, identifizieren. Außerdem könnten unsere Erkenntnisse dazu beitragen, erhöhte Infektionsrisiken bei dysreguliertem Lipidtropfenmetabolismus (z.B. Fettleibigkeit) besser zu verstehen oder neue therapeutische Angriffspunkte gegen virale Infektionen hervorheben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen