Infektion von Mäusen mit murinem Gammaherpesvirus-68(MHV-68) als Tiermodell zur Untersuchung der Rolle einzelner Gammaherpesvirus-Gene

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Adler
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5314348

• Erstellungsjahr: 2009

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Erkrankungen, die durch humane Gammaherpesviren (EBV, KSHV) verursacht werden, sind besonders in immunsupprimierten Patienten von großer Relevanz. Ein besseres Verständnis der Pathogenese dieser Infektionen ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung neuer Therapien. Durch die Wirtsspezifität der Gammaherpesviren sind Untersuchungen zur Pathogenese in vivo allerdings nur eingeschränkt möglich. Die Infektion von Mäusen mit murinem Gammaherpesvirus 68 (MHV-68) ist ein geeignetes Tiermodell zur Untersuchung von grundlegenden Fragen der Pathogenese von Gammaherpesvirus-Infektionen sowie zur Untersuchung der Funktion viraler Proteine im Verlauf dieser Erkrankungen. Ein Ziel des Projekts war es, die Funktion ausgewählter viraler Proteine zu analysieren. Unter Anwendung des als bacterial artificial chromosome (BAC)-klonierten MHV-68 Genoms konstruierten wir MHV-68 Mutanten, in denen ausgewählte virale Gene mutiert wurden. Damit wurde die Rolle dieser Gene während einer MHV-68 Infektion untersucht. Darüberhinaus benutzten wir Wildtyp-MHV-68 als Modell zur Untersuchung spezifischer Fragen der Immunabwehr und Pathogenese im Verlauf von Gammaherpesvirus-Infektionen. Weiterhin konstruierten wir rekombinante MHV-68, welche zusätzliche Fremd-Proteine exprimieren und verwendeten diese als Testsystem zur Prüfung von heterologen Vakzinen gegen chronische Virusinfektionen. Das in diesem Projekt verwendete Tiermodell wird auch in Zukunft durch die in diesem System mögliche Kombination der Virus-BAC-Technologie mit der Maus-knockout-Technologie wesentlich zur Aufklärung der Bedeutung viraler Proteine für die Entstehung und den Verlauf von Gammaherpesvirus-Infektionen beitragen können.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• A gammaherpesviral internal repeat contributes to latency amplification (PLoS ONE, 2 (8) (2007): e733)
  N. Thakur, S. El-Gogo, B. Steer, K. Freimüller, A. Waha and Adler, H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000733)
• Interferon-regulatory-factor 1 controls Toll-like receptor 9-mediated IFN-beta production in myeloid dendritic cells (Eur. J. of Immunology, 37 (2007): 315-327)
  F. Schmitz, A. Heit, S. Guggemoos, A. Krug, J. Mages, M. Schiemann, H. Adler, I. Drexler, T. Haas, R. Lang and H. Wagner
  
• Murine gammaherpesvirus 68 (MHV-68) contains two functional lytic origins of replication (J. of Virology, 81 (2007): 7300-7305)
  H. Adler, B. Steer, K. Freimüller and Haas, J.
  
• Recombinant murine gammaherpesvirus 68 (MHV-68) as challenge virus to test efficacy of vaccination against chronic virus infections in the mouse model (Vaccine, 25 (2007): 3934-3945)
  S. El-Gogo, C. Staib, M. Meyr, V. Erfle, G. Sutter and Adler, H.
  
• Attenuation in vivo of recombinant murine gammaherpesvirus 68 (MHV-68) is due to the expression and immunogenicity but not to the insertion of foreign sequences (Virology, 380 (2008): 322-327)
  S. El-Gogo, B. Flach, C. Staib, G. Sutter and Adler, H.
  
• Protective vaccination with Hepatitis C Virus-NS3 but not-core antigen in a novel mouse challenge model (J. of Gene Medicine, 10(2008): 177-186)
  S. El-Gogo, C. Staib, J. J. Lasarte, G. Sutter and Adler, H.
  
• Proteins of the secretory pathway govern virus productivity during lytic gammaherpesvirus infection (Journal of Cellular and Molecular Medicine, 12 (2008): 1974-1989)
  J. Mages, K. Freimüller, R. Lang, A.K. Hatzopoulos, S. Guggemoos, U.H. Koszinowski and Adler, H.
  
• TLR9 Contributes to Antiviral Immunity During Gammaherpesvirus Infection (J. of Immunology, 180 (2008): 438-443)
  S. Guggemoos, D. Hangel, S. Hamm, A. Heit, S. Bauer, and Adler, H.
  
• Chemokine receptor CCR7 contributes to a rapid and efficient clearance of lytic MHV-68 from the lung while bronchus-associated lymphoid tissue harbours vims during latency (J. of Immunology, 182 (2009): 6861-6869)
  J.R. Kocks, H. Adler. H. Danzer, K. Hoffmann, D. Jonigk, U. Lehmann and Förster, R.
  
• The M10 locus of murine gammaherpesvirus 68 contributes to both the lytic and latent phases of infection (J. of Virology, (2009)
  B. Flach, B. Steer, N. N. Thakur, J. Haas and Adler, H.
  
• A gammaherpesvirus complement regulatory protein promotes initiation of infection by activation of protein kinase Akt/PKB
  B. Steer, B. Adler, S. Jonjic, J. P. Stewart, and H. Adler