Charakterisierung des intestinalen Amyloid Vorläufer Proteins in der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms

• Antragstellerin: Dr. Maria de los Reyes Gamez Belmonte
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531560612

Die Achse aus Amyloid-Vorläuferprotein (APP) und Presenilin1 (PSEN1) bildet das zentrale Paradigma für unser Verständnis der Alzheimer-Krankheit. In unserer kürzlich durchgeführten Studie, die die Grundlage für diesen Vorschlag bildete, konnten wir nachweisen, dass PSEN1 nicht nur im Gehirn, sondern auch in intestinalen epithelialen Zellen (IEC) stark exprimiert wird. Überraschenderweise identifizierten wir PSEN1 als Schlüsselfaktor für die Entwicklung und das Wachstum von Darmtumoren. Angesichts dieses unerwarteten Ergebnisses wollen wir nun die Verbindung zwischen der PSEN1/APP-Achse und der intestinalen Tumorentstehung aufdecken. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass APP mRNA und Protein im Darmepithel von Mäusen und Menschen stark exprimiert werden. Darüber hinaus sind die Expression von APP, sowie seine proteolytische Prozessierung während der intestinalen Tumorentstehung erhöht. Schließlich zeigen erste funktionelle Analysen, dass die Deletion von APP in Darmkrebszelllinien in vitro diese Zellen für Apoptose sensibilisiert. Auf der Grundlage unserer vorläufigen Daten stellen wir die Hypothese auf, dass APP in IECs die Entwicklung von Darmtumoren beeinflusst und dass eine Modulation von APP oder seiner Prozessierung therapeutisches Potenzial bei Darmkrebs haben könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen, werden wir die Rolle von epithelialem APP bei der intestinalen Tumorentstehung in vivo bestimmen und APP-regulierte Signalwege in Tumor-IECs entschlüsseln. Darüber hinaus werden wir die APP-Expression und die proteolytische Prozessierung in menschlichem Darmkrebs charakterisieren. Abschließend soll der potenzielle therapeutische Nutzen einer APP-Modulation bei Darmkrebs untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen