Die Rolle der Integrinrezeptoren beta.1 und alpha.v/beta.3 bei der Entwicklung von Herzhypertrophie und -insuffizienz

• Antragsteller: Dr. Martin Laser
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2005
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5318586

Untersuchungen der eigenen und anderer Arbeitsgruppen haben in den letzten Jahren gezeigt, dass eine zeitliche Korrelation zwischen Integrinrezeptoraktivierung und der Entwicklung von Myokardhypertrophie und -insuffizienz besteht. Am Modell der druckinduzierten Myokardhypertrophie zeigte sich eine Integrinvermittelte Aktivierung mitogener Signalkaskaden sowie ein Umbau des kardialen Zytoskeletts. Ziel des vorliegenden Antrages ist es nun, die kausale Bedeutung von Integrinen bei der Entstehung der kardialen Hypertrophie zu untersuchen. Im Maushypertrophiemodell durch Aortenkonstriktion sollen dazu die im Herzen exprimierten Integrine alpha.v/beta.3 und beta.1 funktionell ausgeschaltet werden. Für alpha.v/beta.3-Integrine wird dazu ein selektiver Inhibitor verwendet, für beta.1-Integrine werden Mäuse mit einem herzspezifischen "konditionalen Knockout" für beta.1 eingesetzt. Durch Messung der Hypertrophie, hämodynamische Untersuchungen und durch Analyse der Signalwege auf Protein- und Genexpressionsebene soll die Funktion dieser Integrine im Hypertrophieprozess charakterisiert werden. An silierten adulten Kardiozyten sollen dann weiterhin die Mechanismen der Integrin-vermittelten Signaltransduktion und Hypertrophieinduktion mittels selektiver Integrinstimulation untersucht werden. Die Untersuchungen sollen zur Aufklärung der Pathomechanismen bei der Entstehung der Myokardhypertrophie und Herzinsuffizienz beitragen und die Grundlage für mögliche therapeutische Interventionen mittels hochspezifischer Integrinantagonisten schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen