Tumorzell-intrinsische Resistenzmechanismen gegen Granzym und/oder Perforin im Ovarialkarzinom

• Antragsteller: Dr. Fabian Kraus
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531961242

Trotz der Einführung zielgerichteter Medikamente als Erstlinien-Erhaltungstherapie für Ovarialkarzinompatientinnen (z.B. Angiogenese- oder PARP-Inhibitoren), konnte das Gesamtüberleben der Patientinnen bisher noch nicht relevant verbessert werden. Bemühungen, die Effizienz aktueller Standardtherapien durch Hinzunahme von Immunmodulatoren, insbesondere Checkpoint-Inhibitoren, zu erhöhen, zeigte in großen klinischen Studien noch keinen durchschlagenden Erfolg. Der adoptive Transfer genetisch veränderter tumorspezifischer T-Zellen (ACT) könnte eine vielversprechende Alternative darstellen. Während sich Anstrengungen, die Effizienz des ACT zu steigern, bislang v.a. darauf konzentrierten, T-Zell-Aktivierung und -Migration zu verstärken, wurden vergleichsweise wenige Versuche unternommen, die Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Granzymen und Perforin zu erhöhen, zweier wichtiger Effektorproteine zytotoxischer T- und Natürlicher Killer- (NK) Zellen. In Vorarbeiten konnte mein Gastgeberlabor zeigen, dass verschiedene Ovarialkarzinomzelllinien unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber Granzym B-/Perforin-vermittelter Zytotoxizität aufweisen und dass auch initial Granzym B-/Perforin-sensitive Tumorzellen unter Immunexposition im Mausversuch Granzym B-/Perforin-Resistenzen erwerben. Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist es daher, die Genese und Funktionsweise tumorintrinsischer Granzym-/Perforin-Resistenzen zu ergründen und hierbei mögliche therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Auf der Basis einer eingehenden Literaturrecherche wurden konkrete Kandidatenproteine identifiziert, die an der Vermittlung tumorintrinsischer Granzym-/Perforin-Resistenzen beteiligt sein könnten. Hierzu zählen cathepsin B, histone H2B, scinderin und ephrin A1 als Perforin-Gegenspieler sowie SERPINB9, SERPINB4, beclin-1 and bcl-2 als protektive Faktoren gegenüber Granzym. In einem ersten Schritt wird eine Auswahl von Ovarialkarzinom-Zelllinien und patient-derived organoid (PDO)-Linien auf Korrelationen ihrer Granzym-/Perforin-Sensitivität mit den Expressionsstärken o.g. Kandidatenproteine gescreent. Als nächstes sollen pharmakologische Modulatoren o.g. Kandidatenproteine (blockierende Antikörper, small molecule inhibitors oder siRNA) hinsichtlich ihres Potentials erprobt werden, Tumorzellen in vitro gegen Granzym / Perforin zu sensibilisieren. Auf dieser Datengrundlage soll eine Auswahl modulatorischer Agenzien alleine oder in Kombination mit tumorspezifischen CD8+ T-Zellen in vitro sowie in vivo auf ihr therapeutisches Potenzial hin untersucht werden. Die relative Resistenz solider Malignome gegenüber dem ACT stellt eine große Herausforderung für die (Immun-)Therapie zahlreicher Karzinomentitäten dar. Gerade deshalb könnten unsere Ergebnisse auch für nicht-gynäkologische Tumore sowie für unterschiedliche immunonkologische Therapiestrategien, wie Checkpoint-Inhibitoren oder den adoptiven T- und NK-Zell-Transfer, von Interesse sein.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Oladapo Yeku, Ph.D.