Molekulare Mechanismen CO2-sensitiver Signalwege und deren Bedeutung bei der Heilung von intestinalen Anastomosen

• Antragsteller: Dr. Moritz Johannes Strowitzki
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532010140

In der Chirurgie werden hohe Kohlenstoffdioxid (CO2)-Konzentrationen verwendet, um während minimalinvasiven Eingriffen mittels CO2-Insufflation in den Bauchraum ein Capnoperitoneum zu erzeugen, welches einen sicheren operativen Zugang ermöglicht. Im Rahmen komplizierter und dadurch lang andauernder, „offener“ bauchchirurgischer Eingriffe kann es auch ohne Capnoperitoneum zu erhöhten perioperativen CO2-Werten in der Blutbahn der Patienten kommen. Obwohl diese Eingriffe als sicher gelten, kommt es in ca. 7% aller Darmoperationen zu Komplikationen durch nicht heilende Darmanastomosen (Anastomoseninsuffizienzen, AI). Bei der Entstehung von AI spielen spezialisierte Immunzellen, wie Makrophagen, eine bedeutsame Rolle. Vorarbeiten lassen vermuten, dass hohe CO2-Level die Makrophagenfunktion im Rahmen von Entzündungsreaktionen verringern und CO2 entzündungshemmend wirkt. Sowohl CO2 als auch CO2-adaptive Signalwege beeinflussen durch eine intrazelluläre pH-Reduktion maßgeblich die Differenzierung und Aktivierung von Makrophagen und vermindern deren Migrationspotential. Bedeutsam hierbei ist die Makrophagen-spezifische Expression und Enzymaktivität der Carbonischen Anhydrase (CA) 2, welche die Reaktion von CO2 zu HCO3- und H+ katalysiert und damit den intrazellulären pH beeinflusst. Es ist zu erwarten, dass durch die gezielte pharmakologische CA2-Inhibierung sowohl direkt auf die Funktion als auch auf die CO2-Sensitivität der Makrophagen Einfluss genommen werden kann, um AI zu verhindern. Mittels Tierversuche zudem untersucht werden, ob verschiedene CO2-Konzentrationen eine Auswirkung auf die Anastomosenheilung haben. Anhand einer prospektiv geführten, klinischen Datenbank konnte der Antragssteller zeigen, dass Patienten mit erhöhten (systemischen) CO2-Werten (zum Beispiel aufgrund chronischer Lungenerkrankungen) ein erhöhtes Risiko haben eine AI zu entwickeln. In weiterführenden Analysen soll bei Patienten mit AI analysiert werden, ob unterschiedliche CO2-Bedingungen das Mikroenvironment im Bereich der Darmanastomose beeinflussen und ob spezifische pro-inflammatorische Expressionsmuster im Darmgewebe erfolgreich AI vorhersagen können. Hierfür werden Gewebebiopsien insuffizienter Dickdarmanastomosen und gesunder Dickdarmschleimhaut sowohl histologisch als auch molekulargenetisch analysiert und mit dem Krankheitsverlauf der Patienten korreliert. Das vorliegende Projekt soll neue molekulare Mechanismen der CO2-vermittelten Effekte auf die Differenzierung und Aktivierung von Makrophagen aufdecken. Zudem werden die Einflüsse von CO2 und CO2-adaptiven Signalwegen auf die Heilung von Darmanastomosen untersucht. Eine striktere Kontrolle perioperativer CO2-Konzentrationen oder die Modulation der Makrophagen-spezifischen CO2-Sensitivität mittels pharmakologischer CA-Inhibitoren könnten effiziente Präventivmaßnahmen darstellen, um AI zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen