Die Rolle von IFITM1 und IFITM3 bei chronischen Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Bernhard Dumoulin
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532136566

Mehr als 10% der Weltbevölkerung leiden an chronischen Nierenerkrankungen (CKD) und ihre Prävalenz in westlichen Populationen nimmt zu. Es gibt verschiedene Krankheiten, wie Diabetes mellitus oder arterielle Hypertonie, die zu chronischen Nierenerkrankungen führen können. Durch Genexpressionsanalyse von Nierenbiopsien bei Patienten mit hypertensiver und diabetischer Nephropathie, konnte sterile Entzündungen als wichtiges Kennzeichen der CKD etabliert werden. Immunsuppressive Therapie kann das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz verlangsamen, ist aber auch mit schweren Nebenwirkungen assoziiert. Um gerichtetere antiinflammatorische Therapien zu entwickeln, ist daher ein besseres Verständnis der sterilen Entzündung bei der CKD unerlässlich. Die Nierenfunktion ist stark vererbbar, daher haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) unser Verständnis der genetischen Grundlagen der CKD erheblich vorangebracht. GWAS liefern jedoch in der Regel wenig Einblick in die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen, da mehr als 90% der identifizierten Varianten im nicht-codierenden Bereich des Genoms liegen. Um diese Einschränkung zu überwinden, kann eine eQTL-Analyse verwendet werden, um kausale Gene durch Definition des Genotyp-Effekts auf die Genexpression zu priorisieren. Durch die Kombination von GWAS und eQTL haben wir Interferon induziertes Transmembranprotein 1 (IFITM1) und IFITM3 als Kandidatengene für Nierenerkrankungen identifiziert. IFITM1 und IFITM3 gehören zur IFITM-Familie von Proteinen, die durch Typ I- und Typ-II Interferone aktiviert werden und als antivirale Faktoren wirken, die den viralen Eintritt von Pathogenen wie Influenza A Virus, HIV-1 und Dengue Virus verhindern. Wir haben diese beiden Gene ausgewählt, da wir glauben, dass eine tiefergehende Untersuchung dieser zu einem besseren Verständnis der beobachteten Inflammation bei CKD beitragen werden. Um den Beitrag von IFITM1 und IFITM3 zur sterilen Entzündung bei CKD zu verstehen, planen wir eine Phänom-weite Assoziationsstudie (PheWAS) durchzuführen und modernste Einzelzell-Sequenzierungstechnologien in Mausmodellen chronischer Nierenerkrankungen einzusetzen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Katalin Susztak, Ph.D.