Zusammenhang von Genlokalisierung, Rekombinationshäufigkeit und Polymorphismusrate am Beispiel der regulatorischen UE der Proteinphosphatase PPP2R3 und PPP2R3L
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die pseudoautosmalen Regionen (PAR) des Menschen sind zwei Bereiche an den Enden der Geschlechtschromosomen X und Y, die auf beiden Regionen identisch sind. Die PAR 1, an den Enden der kurzen Arme zeichnet sich durch eine extrem hohe Rekombinationsrate im Genom aus. Außerdem gab es erste Hinweise, dass diese Region eine sehr große Anzahl von Polymorphismen aufweist und sich in der Evolution sehr schnell verändert. Durch vergleichende Untersuchung eines ursprünglich durch Duplikation entstandenen paralogen Genpaars sollte durch vergleichende Sequenzierung verschiedener Individuen des Menschen sowie durch Vergleich mit Primaten, Maus, Ratte, Schwein und Rind untersucht werden, ob sich die beiden Gene, das pseudoautosomale PPP2R3B-Gen und das auf Chromosom 3q22.1 lokalisierte autosomale Gen hinsichtlich der Polymorphismusrate unterscheiden und ob eine unterschiedliche Häufigkeit evolutionärer Veränderungen zu beobachten ist. Gleichzeitig sollte untersucht werden, ob die Veränderungen besonders häufig im Dinukleotid CpG lokalisiert ist. Dieses Dinukleotidpaar ist durch spontane Desaminierung besonders anfällig für eine Veränderung und PAR-Gene zeichnen sich auch durch einen hohen GC-Gehalt aus. Die Untersuchungen haben ergeben, dass die pseudoautosomalen Gene bei Mensch, den Primaten und beim Rind eine deutlich höhere Polymorphismusrate aufweisen und somit unsere Hypothese bestätigen. Erstaunlich war, dass bei den Affen auch im codierenden Bereich des PAR-Gens viele Austausche zu finden waren und dass zum Teil identische polymorphe Positionen zum Menschen gefunden wurden. Auch hinsichtlich der evolutionären Konservierung war in allen Spezies zu sehen, dass die Sequenz des Orthologs im Vergleich zum autosomalen Gen viel stärker erhalten ist als für das Ortholog des PAR-Gens. Bei der Ratte konnte bisher kein Ortholog zum PAR-Gen identifiziert werden, es ist deshalb nahe liegend, dass die Ratte dieses Gen während der Evolution verloren hat. Auch bei der Maus konnten nur Teile des PAR-Orthologs identifiziert werden, die aber bisher noch keinem Chromosom zugeordnet werden konnten. Es ist jedoch anzunehmen, dass das PAR-Ortholog bei der Maus nicht mehr in der PAR lokalisiert ist, wie dies für mehrere andere PAR-Gene auch schon beobachtet wurde. Offensichtlich wurde dies auch durch den verhältnismäßig geringen Anteil von CpGs an der hohen Anzahl veränderter Basen. Somit konnten unsere Hypothesen der größeren Variabilität und der schnelleren Evolution voll bestätigt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Can the polymorphism rate of genes be correlated to the localization within the genome? International Congress of Human Genetics, Wien (2001)
K. Schiebel, S. Beck, B. Orlicz-Welcz
- Increased SNP numbers in the PPP2R3L gene but not in the PPP2R3 gene. SNP analysis by MALDI-TOF-MS. 41h International meeting on single nucleotide polymorphism and complex genome analysis, Stockholm (2001)
A. Humeny, S. Beck, B. Orlicz-Welcz, C.-M. Becker, K. Schiebel
- Sequence diversity of two protein phosphatase genes in human, chimp, gorilla and orang utan. Mosbacher Kolloquium, GBM (2001)
K. Schiebel, S. Beck, B. Orlicz-Welcz
- The pseudoautosomal region is a fast evolving region in primate genomes. 13. Jahrestagung der Gesellschaft für Humangenetik, Leipzig, (2002)
K. Schiebel, R. Wimmer, B. Orlicz-Welcz, S. Beck, I. Henz, W. Schempp
- Evolution of the protein phosphatase genes PPP2R3A and PPP2R3B: faster evolution in the pseudoautosomal region 1. European Human Genetics Conference, München (2004)
K. Schiebel, S. Beck, I. Henz, B. Orlicz-Welcz
- Detection of loss of heterozygosity by MALDI-TOF-MS based SNP Analysis. Clin. Chem. 51, 636-639 (2005)
A. Reuland, A. Humeny, A. Magener, C.-M. Becker, K. Schiebel
- LOH within the genomic region of the pseudoautosomal protein phosphatase gene PPP2R3B in breast cancer tissue. 14. Jahrestagung der Gesellschaft für Humangenetik, Halle (2005)
Reuland A., Humeny A., Magener A., Becker C.-M., Schiebel K.
