Natürlicher Verlauf und strukturelle Auswirkungen einer erkrankten Bruch'schen Membran bei Patienten mit Pseudoxanthoma elasticum (PXE)

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Kristina Pfau
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532367710

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung, die zu Mineralisierung elastischer Fasern führt. Zu den betroffenen Geweben gehören die Haut, das Herz-Kreislauf-System und das Auge. Im Auge führt PXE zur Kalzifizierung der Bruch’schen Membran (BrM), einer dünnen Extrazellulärmatrix, die das retinale Pigmentepithel (RPE) von der Aderhaut trennt. Die BrM dient als kritisches mechanisches Gerüst und reguliert den Austausch zwischen dem RPE und dem systemischen Kreislauf. Daher ist eine ungehinderte Durchlässigkeit von BrM für den Nährstofftransport und die Versorgung der Photorezeptoren von großer Bedeutung. Elastische BrM-Fasern kalzifizieren bei PXE zunehmend, beginnend um den Sehnerv und breiten sich lebenslang nach Richtung peripher Netzhaut aus. Derzeit ist keine Therapie für PXE verfügbar, es zeichnen sich jedoch vielversprechende Ansätze ab, die darauf abzielen, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen. (clinicaltrials.gov: NCT04868578, NCT04868578, NCT05030831). Laufende und frühere Studien konzentrieren sich in erster Linie auf angiologische Ergebnisbewertungen wie Computertomographie (CT)-basierte arterielle Verkalkung oder wiederholte Hautbiopsien. Die kurzfristige Fähigkeit, Veränderungen zu erkennen, ist für diese Parameter jedoch nicht etabliert. Darüber hinaus äußerten Aufsichtsbehörden wie die FDA eine Präferenz für Parameter, die direkt mit patientenberichteten Ergebnismessungen (PROMs) oder Leistungsergebnismessungen verknüpft sind. Dementsprechend besteht eine große Herausforderung bei der Bewertung therapeutischer Optionen bei frühen PXE-Stadien, dass verlässliche Endpunkte fehlen, um die Wirksamkeit zukünftiger therapeutischer Ansätze zu testen. Ein PXE-spezifischer ophthalmologischer klinischer Studienendpunkt sollte idealerweise (i) das Fortschreiten der BrM-Mineralisierung widerspiegeln und (ii) auf ein breites Spektrum von Krankheitsschweren anwendbar sein, von jungen Patienten bis hin zu Patienten mit zentraler Atrophie. Als logischer nächster Schritt in Richtung einer therapeutischen Studie müssen die Retest-Reliabilität und der zeitliche Verlauf der Kandidatenparameter in einem PXE-spezifischen Setting ermittelt werden. Darüber hinaus sind Analysen des Genotyps unerlässlich, um zu klären, ob zukünftige Interventionsstudien sich auf eine bestimmte PXE-Subpopulation konzentrieren sollten, wie z. B. Patienten mit bi-allelischem vollständigen Verlust der ABCC6-Proteinfunktion. Zusammenfassend besteht das übergeordnete Ziel dieses Projekts darin, krankheitsspezifische Endpunkte zu identifizieren, die in klinischen Studien verwendet werden können, und sie hinsichtlich ihrer Fähigkeit zu vergleichen, Veränderungen in frühen Krankheitsstadien, fortgeschrittenen Krankheitsstadien und dem Einfluss des Genotyps zu erkennen und Serummarker für diese Parameter.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen