Die Rolle von IL-17 Signaling im enterischen Nervensystem für Immunregulation, Darmphysiologie und die Wahrnehmung von intestinaler IL-17 Entzündung im Zentralnervensystem

• Antragsteller: Dr. Mario Witkowski
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532555998

Immunantworten und die mitwirkenden Zytokine sind essenziell and der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase an mukosalen Barrieren beteiligt. Fehlregulation der Zytokinantwort kann intestinale Entzündung begünstigen, welche mit gestörter physiologischer Darmfunktion und in manchen Patienten mit neuropsychiatrischen Symptomen einhergeht. Trotz der Wichtigkeit ist die Regulation der Immunantwort im Darm, insbesondere im Kontext von Entzündung, nicht vollständig verstanden. Neuere Arbeiten belegen eine kritische Rolle des enterischen Nervensystems (ENS) für die Kontrolle von Immunantworten und Gewebehomöostase. Unsere Vordaten zeigen, dass das ENS mit Rezeptoren für inflammatorische Zytokine ausgestattet ist. Wir vermuten daher, dass spezialisierte ENS-Neurone als inflammatorische Sensoren fungieren und so Immunantworten und Darmphysiologie im Kontext von Entzündung regulieren. Weiterhin vermuten wir, dass Zytokin-sensitive ENS-Neurone an der Wahrnehmung von intestinaler Entzündung im Zentralnervensystem (ZNS) beteiligt sind. Wir testen diese Hypothesen am Modell der Interleukin(IL)-17-vermittelten Entzündung. In diesem Projekt wird zunächst mittels IL-17 Rezeptor (IL-17R)-Maus-Reportern, welche im Gastlabor entwickelt wurden, sowie einem Modell für intestinale IL-17 Entzündung die anatomische Nische charakterisiert, in der IL-17-produzierende Immunzellen und IL-17-sensitive ENS-Neurone interagieren. Durch den Einsatz von state-of-the-art Techniken für neuronale Manipulation, wie Chemogenetik und Optogenetik, wird im Folgenden die funktionelle Relevanz von IL-17 Signaling im ENS getestet. Dafür wird nach chemogenetischer Inhibition von IL-17-sensitiven Neuronen die Darmperistaltik analysiert. Auf Basis der Neuropeptid-Expression wird anschließend die Rolle dieser Neurone für die Regulation der Immunantwort untersucht. Dabei wird insbesondere geprüft, ob das ENS Entzündungssignale integrieren und so die Immunantwort spezifisch anpassen kann und ob diese Achse zum Gewebeschutz in der Kolitis beiträgt. Um die Rolle des ENS für die Wahrnehmung von intestinaler Entzündung im ZNS zu untersuchen, werden aktive Hirnareale in der intestinalen IL-17-getriebenen Entzündung kartographiert. Mittels chemo- und optogenetischer Manipulationen wird anschließend die spezifische Rolle von IL-17-sensitiven ENS-Neuronen für die Entzündungsantwort im ZNS analysiert. Zusammenfassend wird in diesem Projekt die Rolle des ENS als inflammatorischer Sensor untersucht sowie die Relevanz dieser Funktion für Immunregulation, Peristaltik und die Wahrnehmung von intestinaler Entzündung im ZNS. Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, immunregulatorische Mechanismen während der Entzündung besser zu verstehen und so perspektivisch die Identifikation von (ggf. neuronalen) therapeutischen Ansatzpunkten unterstützen. Zudem soll dieses Projekt Grundlagen für ein besseren Verständnis der Pathogenese von neuropsychiatrischen Störungen im Rahmen chronischer Darmentzündung liefern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Gloria Choi, Ph.D.