Comparative investigations on genome evolution in vertebrates
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit dem Vergleich der Genome von sieben verschiedenen Wirbeltier-Spezies konnten wir ein putatives ancestrales Genom der höhere Säugetiere rekonstruieren. Unsere Genomvergleiche, die auch das Genom des Opossums einschlossen, zeigten, dass das ancestrale Genom höherer Säugetiere dem ancestralen Genom der Boreoeutheria sehr ähnlich gewesen sein muss. Zu dieser Gruppe innerhalb der höheren Säugetiere zählen die Laurasiatheria (z.b. Unpaarhufer, Insektenfresser, Raubtiere, Paarhufer, Schuppentiere und Wale), sowie die Euarchontoglires (z.b. Nagetiere, Hasenartige, Primaten). Durch die von uns durchgeführte vergleichende Genomanalyse konnten wir die evolutionären Beziehungen zwischen den verschiedenen Ordnungen innerhalb des Stammbaums der Säugetiere näher beschreiben. Wir beobachteten auch, dass viele Chromosomenumlagerungen, die sich während der Evolution der Säugetiere ereignet haben, wiederholt und unabhängig voneinander bestimmte Genombereiche betrafen. Daher ist es unwahrscheinlich ist, dass sich evolutionäre Bruchpunkte weitgehend zufällig im Genom ereignet haben. Unsere Befunde sprechen für eine häufig gerichtete Mutagenese während der Säugetier-Evolution. Wir schließen aus unseren Befunden rekurrenter Bruchpunktregionen, dass sich viele evolutionäre Genombrüche, die zur Chromosomenumlagerung beigetragen haben, durch Instabilität bestimmter Sequenzen in diesen Regionen hervorgerufen wurden. Im Primatengenom sind solche Instabilitäts-verursachenden Sequenzen segmentale Duplikationen, die durch hohe Sequenzhomologie zueinander zu aberranter Rekombination oder zur Bildung von Überstrukturen neigen, was DNA-Brüche und Genomumlagerungen zur Folge hat. Überrascht waren wir jedoch davon, dass wir keine Überlagerung von evolutionären Genombruchpunkten und fragilen Stellen oder Krebs-assoziierten Bruchpunkten gefunden haben, wie von anderen Arbeitsgruppen durch Analysen an einer geringeren Zahl von Spezies berichtet. Wir schließen daraus, dass es multiple Mechanismen der Chromosomeninstabilität gibt, die eine unterschiedliche Bedeutung hinsichtlich ihrer Häufigkeit bzw. Wichtigkeit für die Genomevolution höherer Säugetiere hatten. Durch Vergleichende Genexpressions- und Genomsequenz-Analysen bei Hühnchen und anderen Säugern konnten wir die Evolution des menschlichen X-Chromosoms untersuchen. Dieses spielt eine wichtige Rolle bei der Geschlechtsdifferenzierung und vermutlich der Speziation. Wir fanden, dass die Genombereiche im Huhn, die ortholog sind zum menschlichen X-Chromosom, eine erhöhte Konzentration an Gehirn-spezifischen Genen aufweisen, im Vergleich zu anderen Geweben. Im Gegensatz dazu fanden wir auf den Huhn-Chromosomen, die orthologe Anteile des menschlichen X-Chromosoms enthalten, keine Anreicherung von Testis-spezifischen Genen. Es ist zu folgern, dass die Akkumulation von Gehirn-spezifisch exprimierten Genen auf dem menschlichen X-Chromosom bereits in den ancestralen Chromosomen-Abschnitten stattgefunden hat, aus welchen sich das X-Chromosom später in der Evolution gebildet hat, ganz im Gegensatz zu Testis-spezifisch exprimierten Genen, die sich erst später auf dem X-Chromosom angereichert haben. Die Akkumulation von Gehirn-spezifischen Genen in diesen Vorläufer-Anteilen des X-Chromosoms hat bereits vor 315 Millionen Jahren stattgefunden hat. Diese Befunde sprechen dafür, dass die Überrepräsentierung von Gehirn-spezifisch exprimierten Genen auf dem X-Chromosom der Säuger ancestral angelegt ist und hebt die besondere Bedeutung des X-Chromosoms für die Entwicklung von Gehirnfunktionen hervor.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2007. Frequency of cancer genes on the chicken Z chromosome and its human homologues: Implications for sex chromosome evolution. Comp Funct Genomics 43070
Stiglec R, Kohn M, Fong J, Ezaz T, Hameister H, Marshall Graves JA
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2009. Cruciform-forming inverted repeats appear to have mediated many of the microinversions that distinguish the human and chimpanzee genomes. Chromosome Res 17:469-483
Kolb J, Chuzhanova NA, Högel J, Vasquez KM, Cooper DN, Bacolla A, Kehrer- Sawatzki H
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2009. Enrichment of brain-related genes on the mammalian X chromosome is ancient and predates the divergence of synapsid and sauropsid lineages. Chromosome Res 17:811-820
Kemkemer C, Kohn M, Kehrer-Sawatzki H, Fundele RH, Hameister H
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2009. Gene synteny comparisons between different vertebrates provide new insights into breakage and fusion events during mammalian karyotype evolution. BMC Evol Biol 9:84
Kemkemer C, Kohn M, Cooper DN, Froenicke L, Högel J, Hameister H, Kehrer-Sawatzki H
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2010. Triangulation of the human, chimpanzee, and Neanderthal genome sequences identifies potentially compensated mutations. Hum Mutat 31:1286-1293
Zhang G, Pei Z, Krawczak M, Ball EV, Mort M, Kehrer-Sawatzki H, Cooper DN
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2011. Crosscomparison of the genome sequences from human, chimpanzee, Neanderthal and a Denisovan hominin identifies novel potentially compensated mutations. Hum Genomics 5:453-484
Zhang G, Pei Z, Ball EV, Mort M, Kehrer-Sawatzki H, Cooper DN
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2011. Sex chromosomes in vertebrates: XX/XY against ZZ/ZW. Sex Dev 5:266-271
Zechner U, Hameister H
