Identifizierung und Charakterisierung von Resistenzen ADP-Rezeptor-vermittelter Signalübertragung in humanen Thrombozyten

• Applicant: Dr. Ralf Großmann
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2001 to 2003
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5327330

Die pathologische Thrombozytenaktivierung im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen ist meist auf eine Aktivierung ADP-regulierter Signalwege zurückzuführen. Im klinischen Einsatz haben sich ADP-Rezeptorhemmer aus der Gruppe der Thienopyridine (Tyklyd und Clopidogrel) bewährt, welche gezielt den P2YAC-ADP-Rezeptor und damit die Thrombozytenaktivierung hemmen. In einzelnen Untersuchungen zeigte sich jedoch bei einem gewissen Teil der Probanden, dass eine Medikamentenresistenz auf Rezeptorebene auftreten kann. Ziel des Vorhabens ist es, unter Verwendung neu entwickelter zellbiologischer Methoden (z.B. Analyse intrazellulärer Signalwege durch Durchflußzytometrie) die Häufigkeit einer solchen "Thienopyridin-Resistenz" festzustellen. Erste Hinweise auf eine mögliche klinische Relevanz einer solchen Resistenz können über die Ergebnisse der Kontroll-Koronarangiographien nach 6 Monaten erhalten werden. Eine Analyse der Clopidogrel-Metaboliten im Blut betroffener Patienten soll eine Metabolisierungsstörung von Clopidogrel (dem "pro-drug") in der Leber ausschließen. Anschließend wird das ADP-Rezeptorgen sequenziert, um einen möglichen Defekt auf Rezeptorebene erkennen zu können. Findet sich dabei keine Ursache für die beobachtete Resistenz, wird im Rahmen einer Kooperation mit dem Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg (Microassay-Gruppe) die cDNA-Chip-Technologie herangezogen werden, um einen genetischen oder erworbenen Verlust thrombozytärer Genprodukte zu erfassen und so weitere Hinweise über die Ursache der Resistenz zu finden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Persons: Professor Dr. Martin Eigenthaler; Professor Dr. Ulrich Walter