Spezifische Ankermoleküle für porenbildende antibiotische Peptide - Potenzierung der Aktivität durch Kombination von Wirkmechanismen in einem Molekül

• Applicant: Professor Dr. Hans-Georg Sahl
• Subject Area: Parasitology and Biology of Tropical Infectious Disease Pathogens
• Term: from 2001 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5330356

Antibiotische Peptide sind in der Natur weit verbreitet. Sie werden von Mikroorganismen zur Unterdrückung der Konkurrenz und von Pflanzen und Tieren, auch von Säugern, als wichtige Faktoren der angeborenen Infektabwehr produziert. Basierend auf der Vorstellung "ein Antibiotikum - ein Wirkmechanismus" wird meist eine unspezifische Porenbildung in Membranen als abtötender Mechanismus postuliert. Wir haben gefunden, dass zumindest einige Peptide hochspezifische, komplexe Wirkungen besitzen. So benutzen Nisin und Epidermin den membrangebundenen Zellwandbaustein, das sogenannte Lipid II, als Ankermolekül für die Porenbildung, wodurch diese drastisch erleichtert wird. Gleichzeitig blockieren sie durch die Bindung des Bausteins dessen Einbau in die Wand und wirken somit als Zellwandbiosynthese-Hemmer. Die Analyse von Mutantenpeptiden hat uns gezeigt, dass die Peptide durch diese Kombination zweier antibiotischer Effekte bereits in nanomolaren Konzentrationen wirken, während sie für eine unspezifische Membranporation tausendfach höher konzentriert sein müssen. Wir möchten die Lipid II-abhängige Porenbildung detailliert charakterisieren. Dazu wollen wir vor allem Lipid II-haltige Modellmembranen verwenden und den Ablauf der Porenbildung, sowie die Dynamik und Architektur der Pore untersuchen. Parallel wollen wir weitere Beispiele gezielter Porenbildung mit Kombination von Wirkmechanismen charakterisieren und untersuchen, ob derartige Synergismen innerhalb eines Moleküls für die Entwicklung neuartiger Antibiotika genutzt werden können.

• DFG Programme: Research Grants