Molekularer Mechanismus der Eisenüberladung bei Hämochromatose am Modell einer Cys282Tyr-HFE exprimierenden Zelllinie sowie einer generierten HFE-Knockoutmaus

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Stremmel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2006
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5331234

Die duodenale Eisenresorption ist für die Eisenhomöostase von zentraler Bedeutung. Störungen können zu Eisenmangel und Eisenüberladung führen. Die hereditäre Hämochromatose ist eine häufige und wenig verstandene Erkrankung, die auf einer pathologisch gesteigerten Eisenresorption beruht. Ein besonderes Merkmal der Erkrankung ist die Eisenüberladung der Leber und anderer Organe bei gleichzeitigem paradoxem Eisenmangel im Darm. Die Identifikation der für die Mehrzahl aller Hämochromatosefälle verantwortlichen Mutation des HFE-Gens ("Cys282Tyr"-Mutation) konnte bisher wenig zur Aufklärung des Pathomechanismus beitragen. Kürzlich konnten wir in HeLa-Zellen mit regulierbarer HFE-Überexpression ("tet-off"-System) nachweisen, dass unter HFE-Überexpression die Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen herabreguliert wird, einhergehend mit einer Aktivierung der zentralen Schaltstelle des Eisenstoffwechsels, des"iron regulatory protein" (IRP). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass IRP vom HFE-Protein über die zelluläre Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen gesteuert wird. An einer analog dazu herzustellenden HeLA-Zelllinie mit regulierbarer Expression von Cys282Tyr-HFE soll nun untersucht werden, welche Konsequenzen die Expression des mutierten Gens auf zellulärer Ebene hat. Als Voraussetzung für die Charakterisierung der pathophysiologischen Veränderungen bei der Hämochromatose im Gesamtorganismus konnte in unserer Arbeitsgruppe eine Knockout-Maus für das HFE-Gen hergestellt werden. Kinetische Untersuchungen an Geweben und Zellen sowie die Charakterisierung wesentlicher Veränderungen auf molekularer Ebene werden möglicherweise einen grundlegenden Beitrag zur Aufklärung der pathophysiologischen Grundlagen der hereditären Hämochromatose sowie der Wechselwirkungen zwischen Eisenüberladung und anderen zellschädigenden Einflüssen leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen