Die Rolle von von mitochondrialem Metabolismus der Astrozyten bei chronischem Stress.

• Antragsteller: Dr. Nils Gassen; Privatdozent Dr. Mathias V. Schmidt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533208662

Major Depression (MDD) ist eine der Hauptursachen für krankheitsbedingte Behinderungen weltweit. Trotz dieser starken Belastung sind die derzeitigen Behandlungen unausgereift: Sie werden größtenteils auf Trial-and-Error-Basis angewendet und nur die Hälfte der Patienten spricht auf die Erstbehandlung an. Um diesen Status quo zu verbessern ist es maßgeblich, das Verständnis der neurobiologischen Grundlagen psychiatrischer Erkrankungen zu erweitern. In unserer Forschung konnten wir zeigen, dass Glucocorticoid-Rezeptor-abhängige Mechanismen eine Vielzahl von Effekten von chronischem Stress vermittelt. Dazu gehören Veränderungen des Stoffwechsels, der Mitochondrienleistung und der Autophagie in verschiedenen Geweben und Zelltypen. Weiter identifizierten wir das Chaperon FKBP51 als wichtigen Modulator der GR-abhängigen Funktion, insbesondere in Astrozyten. Diese Zellen befinden sich an der Schnittstelle von Blutgefäßen und dem Hirnparenchym, wodurch sie ideal positioniert sind, um die Kommunikation zwischen systemischen Signalen, wie Hormonen und Metaboliten, und der Funktion von Synapsen zu vermitteln. Unsere Schlüsselhypothese ist, dass chronischer Stress die Stoffwechselleistung von Astrozyten durch Fehlregulierung von GR-abhängigen Signalwegen beeinflusst, was zu Veränderungen der neuronalen Schaltkreise führt, die das Verhalten steuern. Dieser Zusammenhang kann besonders wichtig bei Frauen sein, die doppelt so häufig an Depressionen leiden wie Männer und häufiger metabolische Phänotypen zeigen. An diesem Projekt sind die Astrocytes Biology Group von Lukasiewicz-PORT in Wrocław (Dr. M. Slezak), die Neurohomeostasis Group von der Uniklinik in Bonn (Dr. N. Gassen) und die Neurobiology of Stress Resilience Group vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München (Dr. M. Schmidt) beteiligt und bündeln ihre Expertise, um den Beitrag Astrozyten-spezifischer Stoffwechselwege zu depressiv-ähnlichen Phänotypen zu untersuchen. Unter Verwendung von genetischen Manipulationen werden wir die Expression von drei Genen verändern, die, basierend auf unseren bisherigen Daten, eine entscheidende Rolle bei der stressinduzierten metabolischen Dysfunktion von Astrozyten spielen. Wir werden diese Gene im "Gehirnstresszentrum", dem präfrontalen Cortex, manipulieren und untersuchen, wie sich diese Manipulationen auf das Sozialverhalten von weiblichen Testmäusen auswirkt. Parallel dazu werden wir die Auswirkungen auf das lokale Metabolitenprofil, Parameter der mitochondrialen Funktion, Autophagie und Mitophagie, sowie Schwankungen der Neurotransmitter Glutamat und GABA testen. Schließlich werden wir testen, ob die Umkehrung der stressinduzierten Beeinträchtigung ausgewählter Signalwege molekulare und Verhaltenseffekte von Stress wiederherstellen kann. Insgesamt sollen diese synergistischen Ansätze zu neuartigen Konzepten für therapeutische Maßnahmen zur Behandlung stressbedingter Erkrankungen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen
• Partnerorganisation: Narodowe Centrum Nauki (NCN)
• Kooperationspartner: Dr. Michal Wieslaw Slezak