Genetics of Atrial Fibrillation in the Framingham Heart Study. Population in Primary Prevention
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Vorhofflimmern ist die häufigste persistierende Rhythmusstörung, die zudem mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergeht und, zumindest partiell, genetisch bedingt ist. Die Genese und Epidemiologie der Erkrankung ist wenig bekannt. Basierend auf der prospektiven Datenbank über drei Generationen der Framingham Heart Study (gegründet 1948) konnten wir wegweisende epidemiologische und genetische Erkenntnisse über Vorhofflimmern in der Allgemeinbevölkerung gewinnen. Hierzu erfolgte zunächst das systematische Review aller Datensätze mit Vorhofflimmern und die Verifizierung der Diagnose, sowie die Digitalisierung der EKGs in Zusammenarbeit mit dem Datenmanagement Team der Framingham Heart Study. Die Zusammenführung der allgemeinen Framingham Datenbank mit der Information von Teilnehmern mit Vorhofflimmern hat eine einzigartige Ressource mit über 60 Jahren Nachbeobachtungszeit und den Daten zu verschiedensten Risikofaktoren geschaffen. Zudem ist genomweite genetische Information verfügbar, die ebenfalls in die Datenbank integriert wurde. Die wesentlichen Projekte, die abgeschlossen werden konnten und aktuell bei namhaften Journals akzeptiert oder im Review sind, beschäftigen sich, wie im Antrag beschrieben, mit 1) epidemiologischen Risikofaktoren für Neuauftreten von Vorhofflimmern, 2) neuen Biomarkern für Vorhofflimmern und 3) genetischen Analysen zu Assoziation von häufigen Polymorphismen mit der Prävalenz und dem Auftreten von Vorhofflimmern in der Allgemeinbevölkerung. Ad 1) Wir waren in der Lage, mit über 8044 Beobachtungen einen Algorithmus zur Langzeitinzidenz von Vorhofflimmern in der Bevölkerung zu entwickeln. Er basiert auf klassischen, in der Praxis einfach zu bestimmenden Faktoren, die zusammengenommen das individuelle Risiko zur Entwicklung von Vorhofflimmern vorhersagen. Der Risikorechner wird mit Publikation des Manuskriptes online verfügbar gemacht werden, so dass er von Medizinern heruntergeladen werden kann, um das Risiko von Individuen zur Primärprävention einfach zu berechnen. Zudem bietet er das Werkzeug für zukünftige randomisierte Studien, die weitere Screeningverfahren und Interventionen bei Individuen mit hohem Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern evaluieren. Ebenso kann eine Teilnehmerselektion für randomisierte klinische Trials erfolgen. Der Artikel zum Risikoscore wird von einem Kommentar und einer Pressemitteilung organisiert durch ,The Lancet' begleitet werden. Die Arbeit zum Vorhofflimmern mit der Entwicklung des Risikorechners wird für einen nationalen Preis der Präventionsforschung eingereicht werden. Ad 2) Wir haben, basierend auf der Verfügbarkeit einer Vielzahl von neuen Biomarkern in der Framingham Heart Study inflammatorische und kardiovaskuläre Blut- und Urinbiomarker evaluiert in ihrer prädiktiven Wertigkeit für das Auftreten von Vorhofflimmern. Einige starke Biomarker wie der Inflammationsmarker C-reaktives Protein, zeigen dabei eine verbesserte Risikoeinschätzung zusätzlich zum neuentwickelten Risikoscore. Zukünftige Projekte werden weiter Biomarker evaluieren und Interventionsstrategien entwickeln. Ad 3) In internationaler Zusammenarbeit in Konsortien zur Auswertung genomweiter genetischer Daten konnten wir genetische Loci in Zusammenhang mit der Prävalenz und dem Auftreten von Vorhofflimmern identifizieren, die über die bekannten genetischen Regionen hinaus reichen. Diese Daten werden helfen, die Pathophysiologie der Erkrankung besser zu verstehen und ggf. die Prävention zu optimieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl. 1:S11
Benjamin EJ, Dupuis J, Larson MG, Lunetta KL, Booth SL, Govindaraju DR, Kathiresan S, Keaney JF, Jr., Keyes MJ, Lin JP, Meigs JB, Robins SJ, Rong J, Schnabel R, Vita JA, Wang TJ, Wilson PW, Wolf PA, Vasan RS
- Clinical and Genetic Factors Associated with Lipoprotein-associated Phospholipase A2 in the Framingham Heart Study. Atherosclerosis, epub 2008
Schnabel R, Dupuis J, Larson MG, Lunetta KL, Robins SJ, Zhu Y, Rong J, Yin X, Stirnadel HA, Nelson JJ, Wilson PWF, Keaney JF, Jr., Vasan RS, Benjamin EJ
- Relations of inflammatory biomarkers and common genetic variants with arterial stiffness and wave reflection. Hypertension. 2008;51:1651-7
Schnabel R, Larson MG, Dupuis J, Lunetta KL, Lipinska I, Meigs JB, Yin X, Rong J, Vita JA, Newton-Cheh C, Levy D, Keaney JF, Jr., Vasan RS, Mitchell GF, Benjamin EJ
- Development of a Risk Score for Atrial Fibrillation in the Community; The Framingham Heart Study. Lancet, 2009
Schnabel RB, Sultivan ML, Levy D, Pencina MJ, Massaro JM, D'Agostino R.B.Sr., Newton-Cheh C, Yamamoto JF, Magnani JW, Tadros TM, Ellinor PT, Wolf PA, Vasan RS, Benjamin EJ
- Large scale replication and meta-analysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2009
Kaab S, Darbar D, van NC, Dupuis J, Pfeufer A, Newton-Cheh C, Schnabel R, Makino S, Sinner MF, Kannankeril PJ, Beckmann BM, Choudry S, Donahue BS, Heeringa J, Perz S, Lunetta KL, Larson MG, Levy D, Macrae CA, Ruskin JN, Wacker A, Schomig A, Wichmann HE, Steinbeck G, Meitinger T, Uitterlinden AG, Witteman JC, Roden DM, Benjamin EJ, Ellinor PT
- Multiple inflammatory biomarkers in relation to incident atrial fibrillation. American Journal of Cardiology
Renate Schnabel, Martin G. Larson, Jennifer F. Yamamoto, Sekar Kathiresan, Jian Rong, Daniel Levy, John F. Keaney, Jr., Thomas J. Wang, Ramachandran S. Vasan, Emelia J. Benjamin
- The relation of genetic and environmental factors to systemic inflammatory biomarker concentrations. Circulation Cardiovascular Genetics
Renate Schnabel, Kathryn L. Lunetta, Martin G. Larson, Josée Dupuis, Izabella Lipinska, Jian Rong, Ming-Huei Chen, Zhenming Zhao, Jennifer F. Yamamoto, James B. Meigs, Viviane Nicaud, Claire Perret, Tanja Zeller, Stefan Blankenberg, Laurence Tiret, John F. Keaney Jr., Ramachandran S. Vasan, Emelia J. Benjamin
