Funktionelle Charakterisierung von Kathepsin K und Kathepsin L in Fibroblasten und Epithelzellen der Lunge

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias Welte (†)
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5333484

Untersuchungen zur Expression und funktionellen Charakterisierung katheptischer Zysteinproteasen haben gezeigt, dass einzelne Kathepsine spezifische Funktionen innerhalb proteolytischer Prozessierungskaskaden (z.B. Antigenpräsentation oder Gewebeumbau) haben. Der Anteil einzelner Proteasen wird dabei einerseits von den enzymatischen Charakteristika des jeweiligen Enzyms und andererseits von der Expressionsstärke im jeweiligen Zelltyp unter entsprechenden physiologischen oder pathologischen Bedingungen bestimmt. Kathepsine sind vorwiegend im lysosomal/endosomalen Kompartiment lokalisiert, wo sie aufgrund ihres pH-Optimums optimale Reaktionsbedingungen vorfinden. Nachdem unsere Arbeitsgruppe während der vergandnen drei Jahre die Expression der Kathepsine B, H, K, L und S im normalen Lungengewebe und unter pathologischen Bedingungen charakterisiert hat, sollen nun Untersuchungen zur Beteiligung von Kathepsin K und L an der endosomal/lysosomalen Proteinprozessierung während der Antigenpräsentierung und der Entstehung der Lungenfibrose durchgeführt werden. Zu diesem Zweck stehen in vitro Zellmodelle wie Fibroblasten von Patienten mit und ohne Lungenfibrose und Kathepsin L-antisense-transfizierte Zelllinien sowie Kathepsin K- und Kathepsin L-defiziente Mäuse zur Verfügung. Im Einzelnen sind folgende Arbeitsschwerpunkte vorgesehen: Charakterisierung der funktionellen Bedeutung von Kathepsin K und Kathepsin L bei der Entstehung der Lungenfibrose und Untersuchung der funktionellen Bedeutung von Kathepsin L bei der Antigenprozessierung und -präsentation durch Lungenepithelzellen. Wir erwarten von diesen Arbeiten neue Einblicke in die Pathogenese der Lungenfibrose und entzündlicher Lungenerkrankungen sowie spezifische Ansatzpunkte für die Beeinflussung zellulärer Funktionen unter den jeweiligen Krankheitsbedingungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Frank Bühling