Apoptoseblockade zur Verhinderung eines Apoptose-bedingten Organversagens mittels Proteintransfer

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Kunzendorf
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2006
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5336208

Bei Ischämie/Reperfusionsschäden, die bei akutem Nierenversagen, nach Herzinfarkt oder cerebralem Insult auftreten, aber auch während bestimmter Infektionserkrankungen wie der fulminanten Hepatitis B oder bei Intoxikationen spielt eine pathologisch gesteigerte Apoptose eine zentrale Rolle für den Zelluntergang und das Organversagen. Einer kurzzeitigen Blockade der Apoptose käme daher erhebliche therapeutische Bedeutung zu. Diese passagere Blockade der Apoptose soll durch Fusionsproteine erreicht werden, deren Proteintransduktionsdomänen eine Rezeptor-freie Passage der Fusionsproteine durch die Zellmembran ins Zytoplasma erlauben und deren antiapoptotische Domänen in den Apoptose-Signaltransduktionsweg hemmend eingreifen. Genetisch fusioniert werden die Proteintransduktionsdomänen TAT des HIV-Virus bzw. eine 14-mer Peptid-lange artifizielle Proteintransduktionsdomäne (PTD) mit den antiapoptotischen Proteinen Bcl-2 oder einem dominant negativen Inhibitor von FADD. Primär wird in vitro getestet, ob die genannten Fuisonsproteine die Fas-, TNF-Rezeptor I - oder mitochondrial induzierte Apoptose blockieren können. Anschließend werden die Fusionsproteine eingesetzt, um die Apoptose durch die Gabe von anti-Fas-Antikörpern in der Maus und in Mausmodellen für die o.g. Krankheiten zu hemmen. In dem beschriebenen Projekt können erstmalig anti-apoptotische zytoplasmatische Proteine Gentransfer-frei auf ihre therapeutische Potenz geprüft werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen