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Projekt
Die Interaktion von klonale Hämatopoese- induzierenden Treibermutationen mit Herzinsuffizienz (Projekt A1)
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Stefanie Dimmeler; Professor Dr. Andreas Michael Zeiher
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Hämatologie, Onkologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515629962
Die klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP) ist eine häufige altersbedingte Kondition, bei der erworbene Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen zur Ausbreitung einer genetisch unterschiedlichen Subpopulation von Blutzellen führen. Die Inzidenz der klonalen Hämatopoese nimmt mit zunehmendem Alter zu, und es wurde gezeigt, dass sie mit einer Vielzahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Herzinsuffizienz assoziiert ist. Mutationen des epigenetischen Regulatorenzyms DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A) sind die häufigsten CHIP-Treibermutationen und gehen mit einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz einher. Gene Editing von DNMT3A in hämatopoetischen Stammzellen verschlechtert die Herzinsuffizienz bei Mäusen. CHIP ist jedoch als das Vorhandensein einer Mutation mit einer Variantenhäufigkeit von lediglich > 2 % definiert (das heißt, dass mindestens 4 % der zirkulierenden myeloischen Zellen die Mutation tragen). Daher stellt sich die Frage, wie ein so kleiner Teil an zirkulierenden Blutzellen zur diffusen Fibrose und Verschlechterung der Herzinsuffizienz beitragen können. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Wechselwirkung zwischen zirkulierenden mutierten Zellen, die kontinuierlich im Herzgewebe rekrutiert werden, mit kardialen Fibroblasten und Endothelzellen eine wichtige Rolle bei der Verschlimmerung diffuser Herzfibrose und endothelialer Dysfunktion spielen könnte, wodurch das Fortschreiten der Krankheit und eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit bestehender Herzinsuffizienz gefördert werden. Ziel dieses Projekts ist es, die Mechanismen aufzudecken, die der Interaktion zwischen klonaler Hämatopoese und Herzinsuffizienz zugrunde liegen. In drei Arbeitspaketen werden wir 1) die molekularen Mechanismen untersuchen, die Herzfibrose und Herzumbau vorantreiben, 2) eine mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen klonaler Hämatopoese und Herzpathologien aufdecken und 3) Patientenkohorten untersuchen, um die experimentell gewonnenen Erkenntnisse zu validieren. Insbesondere nutzen wir die Interaktion von CHIP Mutationen und vererbten genetischen Varianten, sogenannte Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), um die Bedeutung der entzündlichen, pro-fibrotischen und neu identifizierten Signalwege aufzuklären. Wir werden uns zunächst auf CHIP-Treibermutationen in DNMT3A konzentrieren. Zukünftig kann die Strategie des vorliegenden Antrags auch auf andere CHIP-Mutationen angewendet werden, die sich in unseren klinischen Studien als wichtig für die Kontrolle der Herzinsuffizienz erweisen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
