Pathogenesis and prevention of immune-mediated axon damage in multiple sclerosis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine häufige neurologische Erkrankung, bei der es zur Ausbildung entzündlicher Herde im Gehirn und Rückenmark kommt. In diesen entzündlichen Herden kommt es zur Schädigung von Nervenzellverbindungen und damit zur Unterbrechung der Kommunikation zwischen einzelnen Nervenzellen. Diese „Kabelschäden“ sind eine wesentliche Ursache für die bleibende Behinderung, die MS Patienten im Laufe ihrer Erkrankung erfahren. Ziel unseres Projektes war es, zu verstehen, wie diese Nervenzellverbindungen in entzündlichen Läsionen geschädigt werden. Zur Untersuchung dieser Fragestellung haben wie einen neuen In-vivo-Mikroskopie Ansatz entwickelt, der es uns erlaubt, die Interaktionen von Entzündungszellen und Nervenzellverbindungen „live“ in experimentellen MS Modellen zu verfolgen. Mit diesem Ansatz konnte wir einen neuen Schädigungsmechanismus, die sogenannte „Fokale Axonale Degeneration“ identifizieren, der entscheidend zum Verlust von Nervenzellenverbindungen beiträgt. Interessanterweise konnte die wiederholte Beobachtung einzelner Nervenzellverbindungen über mehrere Tage zeigen, dass frühe Stadien der Schädigung nicht nur relativ stabil sind, sondern sich sogar auch noch spontan zurückbilden können. Um die Mechanismen, die über Untergang oder Erholung der vorgschädigten Nervenzellverbindungen entscheiden, besser verstehen zu können, habe wir zunächst die ultrastrukturellen Veränderungen im diesem Frühstadium der Schädigung charakterisiert. Dabei zeigt sich u.a., dass – im Gegensatz zur Lehrmeinung – die Demyelinsierung also der Verlust der Isolation der Nervenzellverbindungen keine unbedingte Voraussetzung für die Induktion des Schädigungsprozesses ist. Weiterhin koennten wir aufbauend auf diesen Experimente Effektormoleküle wie Sauerstoff- und Stickstoffradikale identifizieren, die von Entzündungszellen freigesetzte werden und entscheidend die Schädigung der Nervenzellverbindungen antreiben. Wir hoffen aufbauend auf diesen Ergebnissen somit mittelfristig auch einen Beitrag zu einer verbesserten Therapie der Multiplen Sklerose leisten zu können. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden u.a. in der weltweit führenden Fachzeitschrift für biomedizinische Forschung (Nature Medicine) veröffentlicht und von den Online Ausgaben von „Spiegel“ und „Welt“ besprochen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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In vivo imaging of the diseased nervous system. Nature Reviews Neuroscience 7: 449-463 (2006)
Misgeld T & Kerschensteiner M
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Imaging single axons in the mouse spinal cord. Nature Protocols, 2:263-268 (2007)
Misgeld T, Nikic I & Kerschensteiner M
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In vivo imaging axonal transport of mitochondria in mammals. Nature Methods, 4:559-561 (2007)
Misgeld T, Kerschensteiner M, Bareyre FM, Burgess RW & Lichtman JW
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Development of presynaptic inhibition onto retinal bipolar cell axon terminals is subclass-specific. Journal of Neurophysiology 100:304-316 (2008)
Schubert T, Kerschensteiner D, Eggers ED, Misgeld T, Kerschensteiner M, Lichtman JW, Lukasiewicz PD & Wong RO
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Ex vivo imaging of motor axon dynamics in murine triangularis sterni explants. Nature Protocols 3: 1645- 1653 (2008)
Kerschensteiner M, Reuter MS, Lichtman JW & Misgeld T
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Severely dystrophic axons at amyloid plaques remain continuous and connected to viable cell bodies. Brain 132:402-416 (2009)
Adalbert R, Nogradi A, Babetto E, Janeckova L, Walker SA, Kerschensteiner M, Misgeld T & Coleman MP
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Voltage-dependent inward rectifying potassium conductance in the outer membrane of neuronal mitochondria. Journal of Biological Chemistry 285: 27411-27417 (2010)
Fieni F, Parkar A, Misgeld T, Kerschensteiner M, Lichtman JW, Pasinelli P & Trotti D
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A reversible form of axon damage in multiple sclerosis and its animal model. Nature Medicine 17: 495-9 (2011)
Nikic I, Merkler D, Sorbara C, Brinkoetter M, Kreutzfeld M, Bareyre FM, Brück W, Bishop D, Misgeld T & Kerschensteiner M
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In vivo imaging reveals a phase-specific role of STAT3 during CNS and PNS axon regeneration. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 108: 6282-7 (2011)
Bareyre FM, Garzorz N, Lang C, Misgeld T, Bünning H & Kerschensteiner M
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NIRB – near infrared branding efficiently correlates light and electron microscopy. Nature Methods 8: 568-70 (2011)
Bishop D, Nikic I, Brinkoetter M, Knecht S, Potz S, Kerschensteiner M & Misgeld T
