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Projekt
Mechanismen der Aortenklappenverkalkung durch klonale Hämatopoese-Mutationen (Projekt A2)
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Wesley Abplanalp, Ph.D.; Privatdozentin Dr. Silvia Mas-Peiro
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Hämatologie, Onkologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515629962
Die kalzifizierte Aortenklappenerkrankung ist eine häufige Erkrankung, die zu Klappenstenose und Herzinsuffizienz führen kann. Derzeit gibt es für diese Krankheit keine andere Therapie als den Klappenersatz. Jüngste Studien haben gezeigt, dass somatische Mutationen in TET2, die mit klonaler Hämatopoese (CH) assoziiert sind, zur Entwicklung und zum Fortschreiten verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich Aortenklappenstenose (AVS), beitragen können. Die mechanistische und funktionelle Verbindung zwischen CH und AVS ist jedoch bisher nur unzureichend bekannt. Das Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob Mutationen in TET2 AVS verursachen oder beschleunigen. Um dieses Ziel zu erreichen, wird die Studie einen vielschichtigen Ansatz verfolgen. Die Studie wird Einzelzell-RNA-Sequenzierung anwenden, um Immunzellen bei Patienten mit und ohne TET2-Mutationen und AVS zu analysieren. Der Schwerpunkt wird auf Monozyten/Makrophagen-vermittelten Verkalkungsprozessen liegen, aber auch andere Immunzelltypen werden untersucht werden. In Arbeitspaket 2 wird eine neuartige Sequenzierungsmethode namens MutDetect-Seq eingesetzt, um Zellen mit TET2-Mutationen zu identifizieren und mutierte CH-Zell-assoziierte, veränderte Transkriptome sowie Liganden-Rezeptor-Interaktionen zwischen mutierten und nicht mutierten Zellen zu bestimmen. Ein natürlicher Barcoding-Ansatz (MAESTER) wird verwendet, um die Abstammungslinien und das relative Alter der Klone zu verfolgen und so Einblicke in die klonale Dynamik zu gewinnen. Des Weiteren werden wir uns mit den Einflüssen von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) und dem Verlust des Y-Chromosoms auf klinische Folgen befassen. Da CH-Mutationen die Zytokin-Signalübertragung fördern, ist es wahrscheinlich, dass SNPs die Prognose und den klinischen Verlauf von AVS-Patienten mit CH und die Entwicklung von AVS verändern können. Darüber hinaus werden wir mit dem hämatopoetischen Mosaikverlust des Y-Chromosoms einen neuen Akteur bei kardiovaskulären Erkrankungen untersuchen. Dieser geht mit dem Alter einher und tritt bei Männern häufiger auf als CH-Mutationen. Wir konnten zeigen, dass der Verlust des Y-Chromosoms bei Patienten, die sich erfolgreich eines Transkatheter-Aortenklappenersatzes unterzogen haben, eine schlechtere Prognose hat. Auch hat der Y-Chromosomen-Verlust bei zirkulierenden Monozyten ein ausgeprägtes Profil, das mit Fibrose einhergeht. Die Wechselwirkung zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und CH-Mutationen auf die Prognose und die klinischen Parameter soll hier untersucht werden. Die Studie soll Erkenntnisse liefern, die zur Entwicklung neuer Therapien führen, welche auf die spezifischen Mechanismen abzielen, die zur Entwicklung und zum Fortschreiten von AVS bei Patienten mit TET2-Mutationen beitragen. Damit könnte der Krankheitsverlauf von Patienten mit AVS verbessert werden, die derzeit nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten jenseits des Klappenersatzes haben.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
