Aufklärung immunregulatorischer Merkmale der heterogenen TAM-Population von Hirnmetastasen

• Antragsteller: Dr. Michael Schulz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533752938

Das Zentralnervensystem (engl. CNS) lässt sich in verschiedene, anatomische Bereiche unterteilen, welche jeweils eine unterschiedliche Zellzusammensetzung aufweisen. Im gesunden Hirnparenchym stellen Mikroglia (MG) die einzigen Immunzellen dar. In benachbarten Gewebe jedoch, wie dem Schädelknochenmark (KM) oder den Hirnhäuten, lassen sich verschiedene andere Immunzelltypen, wie residente Monozyten- und Makrophagen- Populationen (CNS-assoziierte Makrophagen, CAMs) finden. Gewebs-residente Makrophagen besiedeln viele Organe, wobei diese wichtige Funktionen zum Erhalt der Homöostase übernehmen. Bösartige Tumore führen oft zur Rekrutierung von Makrophagen (Tumor-assoziierte Makrophagen, TAMs), welche durch unterstützende Eigenschaften (z. B. Immunsuppression) entscheidend zur Entwicklung eines Tumors beitragen. Primäre und sekundäre Hirntumore (Hirnmetastasen, engl. BrM) induzieren die Rekrutierung verschiedener lymphoider und myeloider Immunzellen. Dabei stellen myeloide Zellen, v.a. TAMs, einen Hauptteil dar. Diese Population besteht v. a. aus MG (TAM-MG) und vorrangig Monozyten-abstammenden Makrophagen (TAM-MDM). Beiden Populationen konnte durch die Interaktion mit ihrer Mikroumgebung tumor-fördernde Eigenschaften nachgewiesen werden. Unsere Daten und die anderer Arbeiten deuten darauf hin, dass vor allem die TAM-MDM Population sehr heterogen ist. Die Ursachen hierfür sind jedoch nur unvollständig bekannt, weshalb ich davon ausgehe, dass z. B. CAMs in den Tumor einwandern und somit Teil dieser nicht-MG-TAM (nMG-TAM) Population werden. Allgemein zeigt diese heterogene Gruppe von TAMs im Vergleich zu TAM-MG deutlich stärkere immunsuppressive Eigenschaften, deren Ursache jedoch unklar ist. Um die Heterogenität der nMG-TAM Population aufzuklären, möchte ich hochauflösende Einzelzell-Sequenzierung und histologische Analysen an experimentellem BrM-Gewebe durchführen. Hierfür sollen transgene Mauslinien verwendet werden, welche das Nachverfolgen von z. B. CAMs (Mrc1CreERT2xRosa26tdtomatoxCcr2-KO) erlauben. Außerdem wird ein KM-Transplantationsmodell (UBC-GFP zu Wildtyp) verwendet. Beide Modelle werden zusammen dem Aufklären der TAM-Heterogenität dienen, welche vermutlich durch die Beteiligung von lokalen Zellreservoiren zu Stande kommt. Des Weiteren möchte ich die Rolle von MS4A Molekülen für die Entstehung tumor-fördernder TAM-Eigenschaften untersuchen. Hierfür soll ein weiteres, transgenes Modell (Cx3cr1-CreER/+ x Ms4a4afl/fl) verwendet werden. Eigene TAM-Expressionsdaten dieser MS4A Gene suggerieren eine zelltyp-spezifische Koexpression und den Proteinen wird eine regulatorische Funktion verschiedener Immunzellphänotypen zugesprochen. Dies macht sie zu potentiellen Kandidaten neuartiger immuntherapeutischer Ansätze. Alle Ergebnisse sollen durch die Untersuchung von humanen Proben komplementiert werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle