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Projekt
In Vitro CHIP-Modellierung für die Entdeckung von Therapeutika und die Entschlüsselung von Mechanismen (Projekt A4)
Antragsteller
Professor Jaya Krishnan, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Hämatologie, Onkologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515629962
Klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP) entsteht durch somatische Mutationen in hämatopoetischen Zellen ohne erkennbare hämatologische Erkrankung und betrifft etwa 10-40 % der Bevölkerung ab 65 Jahren. Die am häufigsten mutierten Gene kodieren für die epigenetischen Modifikatoren Tet-Methylcytosin-Dioxygenase 2 (TET2) und DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A). Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit Mutationen in diesen Genen zeigen eine beschleunigte Krankheitsprogression und erhöhte Mortalität. CHIP ist mit einer erhöhten Gesamtmortalität, einer Prädisposition für Myokardinfarkt, koronarer Herzkrankheit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert. Studien in präklinischen Modellen weisen darauf hin, dass TET2- und DNMT3A-Mutationen in myeloischen Immunzellen Herzentzündungen und Funktionsstörungen fördern, die zu Herzversagen und Tod führen. Angesichts des Mangels an wirksamen Therapien für kardioinflammatorische CHIP und des erheblichen Bedarfs besteht das Hauptziel dieses Projektvorschlags, wirksame Therapien für TET2- und DNMT3A-CHIP für die klinische Umsetzung zu finden, mechanistisch zu analysieren und weiterzuentwickeln. In Vorarbeiten wurde durch ein synthetisches Letalitätsscreening von EMA/FDA-zugelassenen Verbindungen festgestellt, dass Lanatosid C sich stark negativ auf das Überleben von TET2-defizienter myeloischer Zellen auswirkt. Um diese Wirkungen bei Patienten zu bestätigen, wollen wir nun die Wirkung von Lanatosid C auf myeloische Zellen von TET2-mutierten und nicht-mutierten Patienten untersuchen. Darüber hinaus werden wir die Wirksamkeit von Lanatosid C in verschiedenen Dosen in Mausmodellen mit mutierten TET2-CHIP testen. Diese Studien werden den physiologischen Einfluss von Lanatosid C auf die Entwicklung und das Fortschreiten der Krankheit aufdecken und Einblicke in die optimale Dosis für die Translation geben. Schließlich wollen wir den Signal-Crosstalk analysieren, der der Lanatosid-C-Wirkung insbesondere in TET2-defizienten Zellen zugrunde liegt. Diese Erkenntnisse werden zu tiefgründigen Belegen für eine zukünftige klinische Umsetzung beitragen. Angesichts des drängenden Bedarfs an DNMT3A-CHIP-Therapien wollen wir in ähnlicher Weise zugelassene Verbindungen identifizieren, die spezifisch auf DNMT3A-mutierte Immunzellen abzielen. Wir werden zunächst das mutierte DNMT3A-CHIP-Modell durch die Generierung von Funktionsverlust-siRNA und mutierten CRISPR/Cas-Linien in humanen myeloischen Zellen etablieren. Nach der Charakterisierung des Modells und dem Vergleich mit den klinischen Daten des DNMT3A CHIP werden wir synthetische Letalitätstests gegen von der EMA/FDA zugelassene Verbindungen durchführen und den Wirkmechanismus gefundener Substanzen aufklären. Das Projekt hat das Potenzial, bereits zugelassene Medikamente zur Behandlung von kardioinflammatorischem CHIP zu entdecken, was die Entwicklungszeit und die Kosten für die Einführung der Therapie in Kliniken minimieren würde.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
