Interaktion von Signaltransduktionswegen bei der Regulation der Glutaminsynthetase-Expression in der Säugerleber
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während zu Beginn dieses Projekts im Dezember 2001 über die Regulation der zonalen Expression der Glutaminsynthetase in der Leber kaum etwas bekannt war und sich die wenigen Hinweise auf eine Signalkaskade auf Ergebnisse an Hepatocyten-Co-Kulturen beschränkte, vollzog sich im Verlaufe des Projekts eine stürmische Entwicklung, die in der überraschenden Erkenntnis gipfelte, dass Morphogene, hier der Wnt/ß-Catenin Signalweg, als Master-Regulatoren der Zonierung der GS aber auch anderer aktiver Proteine/Enzyme aus dem Ammoniak- Stoffwechsel und dem Fremdstoffstoffwechsel angesehen werden müssen. Unsere Arbeitsgruppe konnte dank dieser Förderung einen Beitrag zu dieser Entwicklung leisten und hat in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Dr. M. Schwarz in Tübingen die ersten Befunde veröffentlicht, die auf eine Beteiligung von ß-Catenin (in diesem Fall von ß-Catenin-Mutationen) an der Kontrolle der GS-Expression in Leber- Tumoren hindeuten. Zweifellos erreichte der „Wettlauf" seinen Höhepunkt mit den Befunden der Arbeitsgruppe von Dr. C. Perret, Paris, dass durch den knock-out von APC die Expression der GS innerhalb von 10 Tagen auf die gesamte Leber ausgedehnt werden kann. Wichtige Stationen der Aufklärung des erstaunlichen Regulations-Phänomens, der derzeitige Kenntnisstand und die weitreichenden Konsequenzen, die sich für die Regulation des Stoffwechsels im adulten Organismus bzw. der adulten Leber ergeben, sind in einem beiliegenden aktuellen Review dargestellt. Dieser enthält auch eine intensive Diskussion der offenen Fragen sowie verschiedene Hypothesen, die sich insbesondere aus unseren eigenen Arbeiten ergeben und interessante Lösungsansätze bieten. Selten hat die Leberforschung der letzten Jahrzehnte im Bereich der Stoffwechselregulation so verblüffende Resultate hervorgebracht, die über die Leber hinaus von genereller Bedeutung sein dürften.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2002) Overexpression of glutamine Synthetase Is Associated with ß-Catenin-Mutations in Mouse Liver Tumors during Promotion of Hepatocarcinogenesis by Phenobarbital, Cancer Research, 62, 5685-5688
Loeppen S., Schneider D., Gaunitz F., Gebhardt R., Kurek R., Buchmann A., Schwarz M.
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(2004) A Silencer Element in the First Intron of the Glutamine Synthetase Gene Represses Induction by Glucocorticoids, Mol. Endocrinol. 18, 63-69 (Epub 2003 Oct 16)
Gaunitz F., Heise K., Gebhardt R.
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(2004) Reduction and expansion of the glutamine synthetase expressing zone in livers from tetracycline controlled TGF-ß1 transgenic mice and multiple starved mice. J. Hepatol. 41, 75-81
Ueberham, E., Arendt E., Starke, M., Bittner R., Gebhardt, R.
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(2005) An intronic silencer element is responsible for specific zonal expression of glutamine synthetase in the rat liver. Hepatology 41,1225-32
Gaunitz F., Deichsel D., Heise K., Werth M., Anderegg U., Gebhardt R.
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(2005) Enhanced matrix degradation after withdrawal of TGF-beta1 triggers hepatocytes from apoptosis to proliferation and regeneration. Cell Prolif. 38, 287-99
Arendt E., Ueberham U., Bittner R, Gebhardt R, Ueberham E
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(2005) The RL-ET-14 cell line mediates expression of glutamine synthetase through the upstream enhancer/promoter region. J. Hepatol. 43,126-31
Kruithof-de Julio M., Labruyere WT, Ruijter JM., Vermeulen JLM., Stanulovic V., Stallen JMP., Baldysiak-Figiel A., Gebhardt R., Lamers WH., HakvoortTBM.
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(2006) Dynamic networtk reconstruction from gene expression data describing the effect of LiCl stimulation on hepatocytes. In Intergr Bioinform, Yearbook 2005, R Hofestädt (ed.) Aachen, Shaker Verlag 2006, pp 39-54
Zellmer S., Schmidt-Heck W., Gaunitz F., Baldysiak-Figiel A., Guthke R., Gebhardt R.
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(2006) Glutamine synthetase as a target of ß-catenin: new insights into hepatic heterogeneity. In: Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism ed. by D. Häussinger, G. Kircheis, F. Schliess Springer-Verlag 2006
Gebhardt R., Ueberham E., Gaunitz F.
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(2006) Hepatic expression of glutamine synthetase is controlled by STAT5 and TCF transcription factors. Hepatology 44, 967-75
Werth M, Gebhardt R, Gaunitz F
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(2006) Zonal gene expression in murine liver: are tumors helping us to solve the mystery? Hepatology 44, 512
Gebhardt, R., Ueberham, E.
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(2007) Heptocellular expression of glutamine synthetase: an indicator of morphogen actions as master regulators of zonation in adult liver. Progr. Histochem. Cytochem. 41, 201- 266
Gebhardt R, Baldysiak-Figiel A, Krügel V, Ueberham E, Gaunitz F
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(2007) Replay. Hepatology 45,1083
Werth M, Gaunitz F, Gebhardt R
