Interaktion von Signaltransduktionswegen bei der Regulation der Glutaminsynthetase-Expression in der Säugerleber
Final Report Abstract
Während zu Beginn dieses Projekts im Dezember 2001 über die Regulation der zonalen Expression der Glutaminsynthetase in der Leber kaum etwas bekannt war und sich die wenigen Hinweise auf eine Signalkaskade auf Ergebnisse an Hepatocyten-Co-Kulturen beschränkte, vollzog sich im Verlaufe des Projekts eine stürmische Entwicklung, die in der überraschenden Erkenntnis gipfelte, dass Morphogene, hier der Wnt/ß-Catenin Signalweg, als Master-Regulatoren der Zonierung der GS aber auch anderer aktiver Proteine/Enzyme aus dem Ammoniak- Stoffwechsel und dem Fremdstoffstoffwechsel angesehen werden müssen. Unsere Arbeitsgruppe konnte dank dieser Förderung einen Beitrag zu dieser Entwicklung leisten und hat in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Dr. M. Schwarz in Tübingen die ersten Befunde veröffentlicht, die auf eine Beteiligung von ß-Catenin (in diesem Fall von ß-Catenin-Mutationen) an der Kontrolle der GS-Expression in Leber- Tumoren hindeuten. Zweifellos erreichte der „Wettlauf" seinen Höhepunkt mit den Befunden der Arbeitsgruppe von Dr. C. Perret, Paris, dass durch den knock-out von APC die Expression der GS innerhalb von 10 Tagen auf die gesamte Leber ausgedehnt werden kann. Wichtige Stationen der Aufklärung des erstaunlichen Regulations-Phänomens, der derzeitige Kenntnisstand und die weitreichenden Konsequenzen, die sich für die Regulation des Stoffwechsels im adulten Organismus bzw. der adulten Leber ergeben, sind in einem beiliegenden aktuellen Review dargestellt. Dieser enthält auch eine intensive Diskussion der offenen Fragen sowie verschiedene Hypothesen, die sich insbesondere aus unseren eigenen Arbeiten ergeben und interessante Lösungsansätze bieten. Selten hat die Leberforschung der letzten Jahrzehnte im Bereich der Stoffwechselregulation so verblüffende Resultate hervorgebracht, die über die Leber hinaus von genereller Bedeutung sein dürften.
Publications
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