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Projekt
Vergleichende funktionale Charakterisierung von typischen CH Mutationen in kardiovaskulären Erkrankungen und myeloischen Neoplasien (Projekt B1)
Antragsteller
Privatdozent Dr. Frank Schnütgen; Professor Dr. Hubert Serve
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Kardiologie, Angiologie
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515629962
Die klonale Hämatopoese (CH) ist ein häufig vorkommendes Phänomen des Alterns. Insbesondere in der letzten Dekade hat die CH großes wissenschaftliches und klinisches Interesse geweckt, da ihr Auftreten mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität sowie mit der Entstehung myeloischer Neoplasien (MN) in Verbindung gebracht wird. Sequenzierungsarbeiten haben gezeigt, dass viele CH-assoziierte Mutationen in Genen liegen, von denen bereits bekannt war, dass sie auch bei der klonalen Evolution bei MN eine wichtige Rolle spielen. Dies führte zu der Hypothese, dass CH einen präleukämischen Zustand darstellen könnte, der durch die CH-assoziierten Mutationen angetrieben wird. Wir haben sowohl öffentlich zugängliche als auch unsere eigenen klinischen Datenbanken von CH- und Krebs-Patienten analysiert und konnten erstmals zeigen, dass trotz der hohen Übereinstimmung der betroffenen Gene bei CH und MN, viele dieser Mutationen ausschließlich bei CH auftreten, aber nicht mit erhöhter Häufigkeit bei MN gefunden werden können. Dies gilt insbesondere für Missense-Mutationen der häufigsten CH-Gene, der epigenetischen Modifikatoren DNA-Methyltransferase 3-Alpha (DNMT3A) und TET Methylcytosindioxygenase 2 (TET2). Aus dieser Beobachtung ergibt sich die zentrale Hypothese dieses Projektantrags, dass verschiedene Mutationen in ein und demselben CH-assoziierten Gen unterschiedliche Auswirkungen auf die Leukämogenese haben, was sich in ihrem Auftreten oder Nichtauftreten bei MN widerspiegelt. Eine vergleichende Analyse von Genvarianten, die in MN vorkommen, und solchen, die nicht vorkommen, sollte es somit ermöglichen, ihre molekulare Funktion als Leukämietreiber besser zu verstehen. Um diese Hypothese zu testen, werden wir hier zunächst beide Arten von Mutationen endogen in DNMT3A und TET2 durch CRISPR-vermittelte Cytosin-Basen-Editierung (CBE) generieren und ihre Auswirkungen allein und im Zusammenhang mit kooperierenden Onkogenen charakterisieren. Über ihre biochemische Charakterisierung hinaus werden wir die Auswirkungen dieser spezifischen Mutationen auf genregulatorische Netzwerke, auf die klonale Dominanz, auf die hämatopoetische Differenzierung und auf ihr leukämogenes Potenzial hin analysieren. Darüber hinaus werden die CH-Genvarianten auch auf ihre Auswirkungen auf die proinflammatorische Makrophagenfunktion in geeigneten in vitro- und in vivo-Modellen in enger Zusammenarbeit innerhalb des Konsortiums untersucht. Wir erwarten, dass dieses Projekt zu einem besseren Verständnis der Rolle von DNMT3A und TET2 als Leukämietreibergene, über ihre Auswirkungen auf die klonale Dominanz hinaus, beitragen wird. Darüber hinaus wird dieses Projekt einen wichtigen Beitrag zu der zunehmend anerkannten Auffassung leisten, dass der Krankheitsverlauf von CH-betroffenen Personen nicht nur durch die Größe des betroffenen Klons, sondern auch durch das betroffene Gen oder, wie in unserem Fall, durch die spezifische Variante eines bestimmten Gens vorhergesagt werden kann.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
