Die Regulation der plazentaren Vaskularisation. Modell der plazentaren Vaskulogenese unter Berücksichtigung der Rolle des Trophoblasten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Untersuchungen der molekularen und zellulären Mechanismen der plazentaren Gefäßbildung haben eine besondere Bedeutung für das Verständnis von der Entwicklung der Frühschwangerschaft sowie der Pathophysiologie von schwangerschaftsassoziierten Erkrankungen. Das Modell der plazentaren Angio-/Vaskulogenese wurde unter Verwendung von CDI 33+ Zellen und Trophoblastzellen etabliert. Hierbei konnte ein positiver Einfluss des Trophoblasten auf verschiedene Differenzierungs Vorgänge der CDI 33+ Zellen nachgewiesen werden. Es zeigte sich eine Hochregulation von Hämatopoese-spezifischen Genen. Dies wurde unter anderem durch eine verstärkte Differenzierung von CD133+ Zellen in Lymphozyten und myeloiden Zellen begleitet. Hervorzuheben ist hierbei die Ausdifferenzierung von M2-Makrophagen, welche in der Plazenta als Hofbauerzellen zu finden sind. Selbige sind, neben dem Trophoblasten, maßgeblich an der Vaskulogenese beteiligt. Desweiteren wurden verschiedene proangiogene und vaskulogeneseassoziierte Gensequenzen durch Einfluß des Trophoblasten induziert. Die funktionelle Charakterisierung der Auswirkung des Trophoblasten auf CD133+ Zellen zeigte ein signifikantes erhöhtes Vaskulogenese-Potential in Trophoblast-konditionierten Medium. Diese Ergebnisse unterstützen die Theorie des parakrinen Einflusses des Trophoblasten auf die Vaskulogenese. Zur Untersuchung des Einflusses von Trophoblastzellen aufdie die vaskuläre Morphogenese wurde ein in vitro Modell zur plazentaren Vaskulogenese entwickelt. Die mikroskopische Analyse des Spheroidmodells zeigt eine Übereinstimmung mit der Struktur und Differenzierung der Plazentazotten des ersten Trimesters. Unter Verwendung des Modells wurde die Rolle des CXCL-12 (SDF-lα, stromal cell derived factor-lα) und des korrespondierenden Rezeptors CXCR4, die maßgeblich an der embryonalen Vaskulogenese beteiligt sind, untersucht. Das hauptsächlich chemotaktisch wirkende CXCL-12 wird in der fetomatemalen Einheit von Trophoblasten und villösen Stromazellen sezerniert. CXCL-12 induziert die transendotheliale Migration und Adhäsion, sowie die Integration von CD133+ Zellen in endotheliale Netzwerke in vitro. Die Zellinteraktionen in der vaskulären Morphogenese wurden anhand von zwei Signalkaskaden (Notch, Wnt) analysiert. Die Verteilung der Notch Rezeptoren und deren Liganden deutet auf eine Beteiligung im Prozess der plazentaren Vaskulo- und Angiogenese durch direkten Zell-Zell-Kontakt zwischen Trophoblasten, Stroma-, Hofbauer- und Endothelzellen hin. Um die Rolle der Notch Rezeptoren und Liganden in der Entwicklung der humanen Plazenta besser verstehen zu können, wurde deren Expressionsmuster in vitro näher untersucht. Die Stimulation von CDl33+ Zellen mit VEGF oder hCG verändert die Notch-Jagged-Delta Expression in unterschiedlicher Weise. Es bestanden auffällige Unterschiede zwischen zwei- und dreidimensionalen Kulturbedingungen im Bezug auf die Expression von Notch Rezeptoren und den korrespondierenden Liganden. Desweiteren konnte festgestellt werden, dass Wnt-Signalkaskaden einen Einfluß auf die plazentare Vaskulo- und Angiogenese haben. Wnt-5a wurde in plazentaren Stromazellen, sowie in Trophoblasten nachgewiesen. Es induziert die Adhäsion von CDI33+ Zellen durch die Expression von Adhäsionsproteinen ICAM-1 und VCAM-1. Daraus schließen wir, dass Wnt-5a die Adhäsion und das „Homing" von CD133+ Zellen in der frühen Plazenta fordern kann. Zusammenfassend wird postuliert, dass der Trophoblast die plazentare Vaskulo- und Angiogenese sowohl parakrin, als auch durch direkte Zell-Zell-Interaktion positiv beeinflussen kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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HCG in the regulation of placental angiogenesis. Results of an in vitro study. 2007 Placenta 85-93
Herr F, Baal N, Reisinger K, Lorenz A, McKinnon T, Preissner KT, Zygmunt M
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Hematopoietic Stem / Progenitor Cells and placental vascular development: in vitro study on the role of oxygen and stromal-derived factor-lalpha in the establishment of a stem cell niche. Justus-Liebig-Universität Gießen, 2007. Dissertation
McKinnon, T.
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The gonadotropins: tissue-specific angiogenic factors? 2007 Mol Cell Endocrinology 269(1-2):65-80
Reisinger K, Baal N, McKinnon T, Münstedt K, Zygmunt M
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Zelluläre Interaktionen während der plazentaren Vaskularisation: Modell der plazentaren Vaskulogenese unter besonderer Berücksichtigung der Rolle des Trophoblasten. Justus-Liebig-Universität Gießen, 2007. Dissertation
Baal, N.
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Assessment of VEGF-receptor system expression in the porcine endometrial stromal cells in response to insulin-like growth factor-I, relaxin, oxytocin and prostaglandin E2. 2008, Mol Cell Endocrinol 291 (1-2):33-41
Kaczmarek MM, Blitek A, Kaminska K, Bodek G, Zygmunt M, Schams D, Ziecik AJ
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In vitro spheroid model of placental vasculogenesis: does it work? 2008, Lab Investigation 89(2): 152- 163
Baal N, Widmer-Teske R, McKinnon T, Preissner KT & Zygmunt MT
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Quantitative 3D Micro-CT Imaging of the Human Feto-placental Vasculature in Intrauterine Growth Restriction. 2008, Placenta 29(11):937-41
Langheinrich AC, Vorman S, Seidenstücker J, Kampschuhe M, Bohle RM, Wienhardt J, Zygmunt M
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Studies of placental vasculogenesis: a way to understand pregnancy pathology? 2009 Z Geburtshilfe Neonatol 13(3):96-100
Herr F, Baal N, Zygmunt M
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Expressionsmuster von Notch Rezeptoren und ihren Liganden in der humanen Plazenta. Justus-Liebig-Universität Gießen, 2010. Dissertation
Schreiner, I.
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Histomorphologische Untersuchungen zur Funktion des SDF-1α/CXCR4 Chemokin-Rezeptor-Systems in der Entwicklung der Plazenta. Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald, 2010. Dissertation
Lenz, A.
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How to study placental vascular development? 2010 Theriogenology 73(6):817-27
Herr F, Baal N, Widmer-Teske R, McKinnon T, Zygmunt M
