Intraventrikuläre Immunovirotherapie zur Behandlung der Meningeosis neoplastica

• Antragsteller: Dr. Lennard Spanehl
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534053725

Bösartige Hirntumoren/Metastasen sind mit einer hohen Mortalität assoziiert. Zur Verbesserung des klinischen Outcomes sind daher wirksamere Therapien als bisher erforderlich. Als vielversprechende Therapieoption der Zukunft gelten onkolytische Herpes-Simplex-Viren (oHSV). Diese wurden mittlerweile durch gezielte Mutationen so verändert, dass eine produktive Infektion normaler Gehirnzellen verhindert wird, während die onkolytische Aktivität des Virus gegen Krebszellen erhalten bleibt. Der Wirkmechanismus einer Therapie mit oHSV beruht dabei sowohl auf der direkten onkolytischen Wirkung des Virus als auch auf der durch das Virus stimulierten Immunreaktion des Körpers. Dass oHSV einen vielversprechenden Therapieansatz darstellen, haben bereits mehrere Phase-I-Studien mit oHSVs der ersten Generation bei Erwachsenen mit hochgradigen Gliomen gezeigt. Eine kürzlich abgeschlossene Phase-I-Studie mit oHSV G207 zur Therapie pädiatrischer Hirntumoren lieferte ebenfalls beeindruckende Ergebnisse (NCT02457845). Die direkte intratumorale Inokulation der Viren erfordert jedoch jedes Mal einen invasiven neurochirurgischen Eingriff, wodurch eine wiederholte Verabreichung der Viren limitiert wird. Auch die Behandlung der Meningeosis neoplastica (MN) ist hierdurch bisher nicht suffizient möglich. Die intraventrikuläre Verabreichung von oHSV könnte diese Einschränkungen überwinden, wurde jedoch bisher aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Toxizität vermieden. In diesem Projekt soll geklärt werden, ob die Toxizität des intraventrikulär verabreichten oHSV rQNestin durch bestimmte Präkonditionierungsansätze gemildert werden kann. Schließlich soll untersucht werden, ob ein oHSV der nächsten Generation (rQNestin) in der Lage ist, die durch Brustkrebs verursachte MN zu bekämpfen. Hierfür werden wir versuchen zu verstehen, wie rQNestin sicher in die Liquorräume eingebracht werden kann und welchen therapeutischen Effekt es in experimentellen Modellen der MN hat. Unsere Methode könnte letztlich zu einem neuen Therapieansatz führen, mit dem sich meningeal metastasierte Erkrankungen effektiver behandeln lassen. Im Erfolgsfall wären die gewonnenen präklinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit des Verfahrens ein Fundament für künftige klinische Studien. In weiteren Versuchen sollen Materialien entwickelt werden, die eine wiederholte Verabreichung von oHSV im zentralen Nervensystem ermöglichen und gleichzeitig die Zahl der invasiven chirurgischen Eingriffe minimieren. Konkrete Ziele sind hierbei: die Stabilität klinisch relevanter oHSVs und ihre Fähigkeit zur Freisetzung über einen längeren Zeitraum zu verstehen; verschiedene Hydrogele zu entwickeln, die in der Lage sind, oHSVs in Resektionshöhlen zu transportieren/abzugeben; ein Mikrodevice zu entwickeln, welches oHSVs in die Ventrikel und Resektionshöhlen abgeben kann. Durch unsere Forschung könnten letztendlich Materialien und Geräte entstehen, welche in der Lage sind, mehrere Dosen von oHSV im Gehirn zu verabreichen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Joshua D. Bernstock, Ph.D.; Professor Dr. E. Antonio Chiocca