Molekulare Mechanismen hinter dem Überleben resistenter/refraktärer CLL Zellen

• Antragsteller: Dr. Elias Hobeika
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534719412

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine lymphoproliferative Erkrankung der B-Zellen und stellt die häufigste Art von Leukämie in westlichen Ländern dar. Die Expression des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) ist ein Schlüsselmerkmal der meisten B-Zell-Neoplasien, einschließlich CLL, was darauf hindeutet, dass die BCR-Signalübertragung für die Pathogenese erforderlich ist, was durch den klinischen Erfolg mehrerer BCR-Signalinhibitoren unterstrichen wird. Allerdings ist die erworbene Arzneimittelresistenz immer noch ein entscheidendes Problem, das häufig zum Rückfall der Krankheit und zu einem ungünstigen Ausgang führt. Durch die Generierung von Mausmodellen, die die induzierbare Inaktivierung von BCR-Signalkomponenten in CLL-Zellen ermöglichen, haben wir ein Werkzeug zur Untersuchung der Signaltransduktion in CLL-ähnlichen Zellen etabliert. Dies könnte zur Entdeckung potenzieller neuer Angriffspunkte und therapeutischer Alternativen für CLL-Patienten beitragen. Kürzlich haben wir uns mit der Frage befasst, ob das Vorhandensein des BCR für die Entwicklung und das Überleben der CLL wichtig ist. Als Modell für CLL verwendeten wir die transgenen E gamma-TCL1-Mäuse, eine umfassend untersuchte Mauslinie, die mit zunehmendem Alter eine CLL-ähnliche Erkrankung entwickelt. Durch die induzierbare Inaktivierung von BCR-Signalkomponenten in diesen Mäusen identifizierten wir die Oberflächenexpression eines funktionellen BCR-Signalkomplexes als einen einzigartig wichtigen Regulator des Überlebens von CLL-Zellen. Allerdings entwickelten E gamma-TCL1-Mäuse, denen der Igß- Signaldomäne, aber nicht der Ig alpha- Signaldomäne fehlte, in einigen Fällen CLL, was darauf hindeutet, dass die Igß-vermittelte Signalübertragung möglicherweise nicht so wichtig für die CLL-Entwicklung ist wie die von Igα ausgehende Signalübertragung. Inhibitoren, die auf BCR-Signalelemente wie die Kinasen SYK, PI3K oder BTK abzielen, zeigen in klinischen Studien und in der CLL-Therapie eine bemerkenswerte klinische Wirksamkeit. Vor allem der BTK-Inhibitor Ibrutinib wird häufig zur Behandlung der CLL eingesetzt. Wir haben gezeigt, dass die Deletion von Btk in CLL-B-Zellen zu einem Austritt von CLL-Zellen aus lymphatischen Organen in die Peripherie von E gamma-TCL1-Mäusen führte, eine ähnliche Beobachtung wie bei CLL-Patienten, die mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib behandelt wurden. Daher kann dieses Mausmodell möglicherweise verwendet werden, um die Rolle der Lymphozytose bei der Behandlung von CLL weiter zu untersuchen. Allerdings entwickelten sich CLL-Zellen und überlebten ohne funktionelle BTK-Expression, was die Wirksamkeit des BTK-Inhibitors Ibrutinib bei der Behandlung von CLL-Patienten in Frage stellt. Im Rahmen dieses Antrags wollen wir die molekularen Mechanismen untersuchen, die dem Überleben dieser BTK-defizienten resistenten CLL-Klone zugrunde liegen. Unsere Ergebnisse werden zu einem besseren Verständnis der Igß-Signaldomäne und der Wirksamkeit des BTK-Inhibitors in der CLL-Therapie beitragen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen